深圳先進(jìn)院揭示SHANK3突變擾亂嗅覺效價(jià)編碼:跨物種行為證據(jù)與小鼠環(huán)路機(jī)制
Phelan-McDermid綜合征(Phelan-McDermid syndrome,PMS),又稱22q13缺失綜合征,是孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)的一種,通常由22號(hào)染色體長臂遠(yuǎn)端缺失引發(fā)。該區(qū)段內(nèi)的SHANK3基因被確認(rèn)為致病的主效基因。SHANK3缺陷患者表現(xiàn)出智力障礙、語言缺失、發(fā)育遲緩及孤獨(dú)癥樣表型等核心臨床癥狀。 近年來,感知覺異常已被逐漸認(rèn)為是ASD的關(guān)鍵表征之一,并被正式納入DSM-Ⅴ診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往研究發(fā)現(xiàn),SHANK3缺陷個(gè)體對(duì)視覺、觸覺和聽覺等多模態(tài)物理刺激存在反應(yīng)減弱現(xiàn)象。然而,針對(duì)承載重要社會(huì)和生存信息的化學(xué)感覺(尤其是嗅覺)是否同樣受累,以及損害哪些嗅覺功能維度,目前仍缺乏系統(tǒng)性研究。
5月6日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(以下簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院”)生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所、醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室路中華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院心理研究所周雯、深圳灣實(shí)驗(yàn)室張勃團(tuán)隊(duì),在Science Advances上在線發(fā)表了題為SHANK3?mutations disrupt olfactory valence coding across species, with cortical amygdala mechanisms identified in mice的研究論文,該研究首次在跨物種層面對(duì)SHANK3在嗅覺效價(jià)編碼中的關(guān)鍵作用進(jìn)行了系統(tǒng)揭示,并解析了其小鼠模型中的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)首先在人類受試者中發(fā)現(xiàn),攜帶SHANK3突變的兒童在暴露于不同效價(jià)(愉悅或厭惡)的氣味時(shí),其嗅探行為和腦電(EEG)反應(yīng)均出現(xiàn)顯著異常。相較于正常發(fā)育兒童,患兒無法根據(jù)氣味的情緒屬性(愉快vs.不愉快)調(diào)節(jié)嗅探強(qiáng)度,具體表現(xiàn)為平均嗅探流速、峰值流速和嗅探體積等指標(biāo)均缺乏效價(jià)依賴性調(diào)節(jié)。此外,氣味誘發(fā)的theta-alpha頻段EEG能量變化亦未受到氣味效價(jià)的調(diào)節(jié)。上述結(jié)果共同提示其嗅覺效價(jià)加工能力存在缺損。同樣地,在Shank3基因敲除小鼠也表現(xiàn)出對(duì)顯著效價(jià)氣味的反應(yīng)鈍化:不僅對(duì)捕食者氣味(如TMT)等厭惡性氣味回避減弱,對(duì)食物相關(guān)吸引性氣味的趨近行為也下降,甚至在部分情況下出現(xiàn)效價(jià)反轉(zhuǎn)(圖1)。這一結(jié)果表明,SHANK3缺失所導(dǎo)致的嗅覺效價(jià)異常具有跨物種保守性。
為解析其神經(jīng)機(jī)制,研究團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用免疫熒光染色、在體鈣成像、神經(jīng)電生理記錄及病毒介導(dǎo)的基因操作等技術(shù),聚焦于嗅覺情緒加工關(guān)鍵腦區(qū)皮層杏仁核(Cortical amygdala, CoA)。結(jié)果顯示,Shank3缺失顯著削弱CoA神經(jīng)元對(duì)氣味誘發(fā)的神經(jīng)元活性,并損害其興奮性突觸傳遞功能(圖2)。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),借助AAV介導(dǎo)的CRISPR-Cas9特異性敲除,在野生型小鼠CoA區(qū)域急性敲除Shank3即可復(fù)現(xiàn)前述行為和神經(jīng)活動(dòng)異常;而在Shank3條件性敲除小鼠中回補(bǔ)CoA區(qū)域的Shank3表達(dá),則能顯著挽救其氣味趨避行為以及突觸功能缺陷(圖3)。
該研究首次揭示SHANK3在嗅覺效價(jià)編碼中具有跨物種保守的關(guān)鍵作用,并明確了CoA神經(jīng)元突觸傳遞異常為其核心神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。SHANK3相關(guān)的嗅覺效價(jià)缺陷不僅為解析ASD感知覺加工異常提供了全新視角,更具備潛在的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。由于嗅覺效價(jià)反應(yīng)具有客觀且可量化的特征,該表型有望成為評(píng)估SHANK3相關(guān)ASD患者藥物或基因治療效果的生物標(biāo)志物。同時(shí),基于嗅覺、情緒與社會(huì)行為的緊密關(guān)聯(lián),靶向修復(fù)CoA中SHANK3功能,或?yàn)楦纳苹颊咔榫w及社會(huì)功能障礙提供創(chuàng)新干預(yù)策略。
該研究由深圳先進(jìn)院生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所、醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院路中華團(tuán)隊(duì),聯(lián)合中國科學(xué)院心理研究所認(rèn)知科學(xué)與心理健康全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周雯團(tuán)隊(duì)及深圳灣實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)深圳研究生院張勃團(tuán)隊(duì)共同完成。路中華團(tuán)隊(duì)的胡昱博士、周雯團(tuán)隊(duì)的毋愚力博士及張勃團(tuán)隊(duì)的韋命余(于2023年加入深圳先進(jìn)院腦所)為論文共同第一作者。研究受到國家自然科學(xué)基金委,深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院項(xiàng)目等支持。

圖1.?SHANK3缺陷導(dǎo)致跨物種的嗅覺效價(jià)編碼異常

圖2.?Shank3缺失削弱CoA神經(jīng)元對(duì)氣味刺激誘發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)及興奮性突觸傳遞

圖3. CoA中Shank3的區(qū)域特異性因果作用
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