Experimental & Molecular Medicine|深圳先進(jìn)院揭示代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的“糖異生-表觀遺傳修飾”交流調(diào)控新機制
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病是全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝病之一,可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。衰老、久坐生活方式及營養(yǎng)過剩等因素顯著增加功能障礙相關(guān)脂肪性肝病/肝炎(MASLD/MASH)的發(fā)生風(fēng)險。
5月8日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(以下簡稱“深圳先進(jìn)院”)管敏研究團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊Experimental & Molecular Medicine雜志發(fā)表最新研究"Hepatocyte estrogen-related receptor α modulates a gluconeogenic–epigenetic crosstalk counteracting MASLD/MASH progression"。該研究解析了肝細(xì)胞中代謝介導(dǎo)表觀遺傳修飾在MASLD/MASH進(jìn)展中的關(guān)鍵作用,揭示了肝臟雌激素相關(guān)受體α(ESRRA)通過調(diào)控糖異生影響組蛋白乳?;揎?,減輕MASLD/MASH病理進(jìn)程的分子機制。
研究人員首先在衰老、高脂高膽固醇飲食及化學(xué)藥物等多種風(fēng)險因素誘導(dǎo)的MASLD/MASH小鼠模型中觀察到,肝臟ESRRA表達(dá)水平明顯下降,同時伴有乳酸和組蛋白乳酰化(H3K18la)水平顯著升高。在老年小鼠中,這種代謝與表觀遺傳的失衡可被長期運動緩解,而在肝細(xì)胞特異性敲除ESRRA時則進(jìn)一步加重,提示ESRRA在介導(dǎo)運動代謝與表觀遺傳調(diào)控之間發(fā)揮關(guān)鍵橋梁作用。
機制研究表明,運動誘導(dǎo)的ESRRA與其經(jīng)典共激活因子PPARGC1A協(xié)同作用,通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控乳酸脫氫酶B(LDHB)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC1),增強乳酸-葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變,將乳酸從“乳酰供體”角色轉(zhuǎn)變?yōu)椤疤钱惿绑w”,減少MASH相關(guān)基因啟動子區(qū)域H3K18la的異常富集。
體內(nèi)實驗證實,肝臟特異表達(dá)遞送系統(tǒng)AAV8-TBG長效表達(dá)ESRRA基因,可顯著緩解小鼠MASH模型的肝臟病理,同時糾正異常H3K18la積累及其驅(qū)動的病理基因表達(dá)譜。相反,ESRRA缺失則加重疾病表型。
該研究闡明了靶向肝臟ESRRA調(diào)節(jié)乳酸代謝、重塑組蛋白乳?;降摹疤钱惿x-表觀遺傳”交流調(diào)控軸。該發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步了解不同疾病風(fēng)險因素驅(qū)動的MASLD/MASH病理機制,為開發(fā)MASLD/MASH治療策略提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。
深圳先進(jìn)院管敏研究員為本論文通訊作者。深圳先進(jìn)院科研助理高軍及廣東醫(yī)科大學(xué)楊萌博士(先進(jìn)院畢業(yè)博士生)為第一作者。華南師范大學(xué)體育科學(xué)與運動學(xué)院院長段銳教授及中科院昆明植物研究所耿長安研究員為本研究提供了重要支持。
該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究基金、深圳市科技計劃、中國科學(xué)院“西部之光”跨學(xué)科團(tuán)隊項目、植物化學(xué)與天然藥物國家重點實驗室開放課題等項目的資助。

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肝臟ESRRA調(diào)控糖異生-表觀遺傳修飾干預(yù)MASLD/MASH機制示意圖
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