Neuron丨揭示骨源性激素—骨鈣素作用經(jīng)典獎賞中樞VTA啟動逃跑反應(yīng)
本能恐懼反應(yīng),是物種進(jìn)化中形成的核心生存策略。這種對潛在天敵的快速應(yīng)對機(jī)制,對于保障個體生存與物種延續(xù)至關(guān)重要。這一行為的調(diào)控機(jī)制不僅涉及中樞環(huán)路,也關(guān)乎中樞與外周信號的復(fù)雜相互調(diào)控機(jī)制(Tseng YT. et. al.?Nature Reviews Neuroscience,2023),其功能異常往往與多種精神疾病密切相關(guān),包括焦慮癥、抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。因此,深入解析本能恐懼行為的腦體互作機(jī)制,不僅能揭示跨器官的功能協(xié)同調(diào)控物種生存行為的生物學(xué)本質(zhì),更為神經(jīng)系統(tǒng)與其他器官共病的臨床干預(yù)提供全新思路,還有望為生物啟發(fā)的具身智能體開發(fā)提供新的洞見。
王立平研究員團(tuán)隊長期致力于本能行為的神經(jīng)環(huán)路解析,以及中樞外周互作對機(jī)體穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)化研究。團(tuán)隊通過神經(jīng)環(huán)路示蹤、光/藥物遺傳學(xué)、電生理、3D精細(xì)行為學(xué)、多組學(xué)等交叉前沿方法,圍繞本能行為神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)以及腦體互作調(diào)控機(jī)體穩(wěn)態(tài)的機(jī)制這一核心科學(xué)問題,取得了一系列系統(tǒng)的、原創(chuàng)性研究成果,累計發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文130余篇,包括Neuron?(7篇)、Nature Communications(6篇)等,并受邀在Nature Reviews Neuroscience、Neuron?等撰寫綜述論文。
2月11日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院、深圳理工大學(xué)王立平研究員、劉雪梅副研究員、李翔研究員、譚力銘研究員團(tuán)隊通力合作,在Neuron雜志上在線發(fā)表題為“A bone-derived hormone permits rapid visual escape via GPR37 receptor in a subpopulation of VTA GABAergic neurons”的研究論文,該研究首次揭示:骨骼釋放的激素骨鈣素(Osteocalcin, OCN)能夠激活大腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)內(nèi)共釋放GABA與谷氨酸的神經(jīng)元中表達(dá)的GPR37受體,通過cAMP-THIK-1這一非經(jīng)典信號通路迅速增強(qiáng)此類神經(jīng)元的興奮性,進(jìn)而驅(qū)動在急性天敵應(yīng)激的快速逃跑反應(yīng)。
模擬捕食者逼近的“視覺陰影刺激”(Looming)是研究本能恐懼反應(yīng)的經(jīng)典范式。王立平研究員團(tuán)隊于2015年在國際上率先證明了上丘到丘腦枕核到杏仁核的皮層下通路的結(jié)構(gòu)的存在并處理視覺本能恐懼的新功能,回答了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域長達(dá)數(shù)十年的爭議問題,文章至今被引用411次(Wei PF et al.,?Nature Communications, 2015);隨后,進(jìn)一步揭示了傳統(tǒng)獎賞中樞——腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA) 的特定GABA能神經(jīng)元,是驅(qū)動快速逃跑行為的關(guān)鍵中繼站,文章至今被引用達(dá)206次(Zhou Z & Liu XM et al.,?Neuron, 2019)。團(tuán)隊最新研究發(fā)現(xiàn),急性天敵應(yīng)激的恐懼反應(yīng)存在個體差異,在恐懼高敏感個體中,這群VTA神經(jīng)元會持續(xù)接收來自上丘的輸入并輸出到恐懼中樞杏仁核,維持一種持續(xù)的警覺狀態(tài)(Liu XM et al.,?Neuron, 2025)。
然而,一個核心的基礎(chǔ)性問題依然存在:機(jī)體中何種來自外周器官的信號能預(yù)先調(diào)控這些VTA的特定類型神經(jīng)元功能狀態(tài),使其維持在高度警覺的"預(yù)備狀態(tài)"(Permissive state),從而保障天敵來臨時的快速逃跑反應(yīng)? 這一關(guān)鍵核心問題的回答,在很大程度上將幫助我們深刻理解機(jī)體整體層次上器官間信息傳遞如何調(diào)控個體生存能力的底層科學(xué)邏輯。
在應(yīng)激反應(yīng)中,經(jīng)典的外周激素如皮質(zhì)酮、腎上腺素與等雖扮演關(guān)鍵角色,但傳統(tǒng)研究往往聚焦于中樞神經(jīng)機(jī)制,或關(guān)注這些激素對心率、血壓等外周指標(biāo)的快速影響,急性應(yīng)激下尤其是機(jī)體面對生死攸關(guān)的天敵應(yīng)激下,外周其他器官的調(diào)控信號如何重塑“體-腦”聯(lián)動機(jī)制缺乏系統(tǒng)闡釋。
近年來,骨骼作為內(nèi)分泌器官的作用逐漸被重視。從進(jìn)化角度看,骨骼不僅保護(hù)大腦,其與神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同進(jìn)化也幫助生物應(yīng)對環(huán)境挑戰(zhàn)——例如中國科學(xué)院水生所何舜平、王文教授研究團(tuán)隊證明脊椎動物在從水生向陸地過渡的宏大演化歷程中,與應(yīng)激、焦慮相關(guān)的基因發(fā)生了顯著變化。這表明,“登陸”這一重大環(huán)境劇變,可能在遺傳層面篩選并強(qiáng)化了更具警覺性的個體,以應(yīng)對陸地上更加未知且多變的危險(Wang K et al.,Cell, 2021)。骨骼分泌的骨鈣素(OCN)已被證明在能量代謝、糖脂穩(wěn)態(tài)等方面具有重要作用,但其能否作為急性應(yīng)激信號、通過特定腦區(qū)、細(xì)胞、特定分子調(diào)控機(jī)制,連接骨骼與大腦、代謝與行為,在危急時刻啟動逃跑反應(yīng),還是未解之謎。
研究發(fā)現(xiàn),Looming反應(yīng)可顯著提升血液OCN水平;老年鼠OCN下調(diào)伴隨應(yīng)激反應(yīng)敏感性降低,OCN敲除小鼠得到類似結(jié)果,證實OCN參與該反應(yīng)。VTA腦區(qū)補(bǔ)充OCN實驗表明VTA是OCN發(fā)揮作用的關(guān)鍵腦區(qū)(圖1)。在OCN受體研究中,通過敲除模型證明GPR37介導(dǎo)逃跑反應(yīng),且VTA的GABA能與谷氨酸能神經(jīng)元上的GPR37起主要作用(圖1)。電生理實驗顯示OCN通過調(diào)控VTA神經(jīng)元鉀電流影響神經(jīng)元活性。單細(xì)胞測序與機(jī)器學(xué)習(xí)分析表明GPR37與鉀通道THIK1、GPR158與GIRK1分別相關(guān);π-FISH技術(shù)進(jìn)一步證實GPR37與THIK1共表達(dá)于Type I神經(jīng)元,GPR158與GIRK1共表達(dá)于Type II神經(jīng)元(圖2)。功能上,OCN通過GPR37抑制THIK1電流增強(qiáng)興奮性,通過GPR158增強(qiáng)GIRK1電流導(dǎo)致抑制。機(jī)制上,GPR37通過非經(jīng)典Gi通路降低cAMP、抑制THIK1通道,從而提升神經(jīng)元興奮性。行為學(xué)實驗驗證,VTA區(qū)阻斷cAMP或特異性敲除THIK1通道均會削弱逃跑反應(yīng)(圖2)。
綜上,本研究揭示了骨骼激素OCN在危急時刻啟動本能逃跑反應(yīng)的完整通路:OCN → 結(jié)合VTA GABA-Glu共釋放的神經(jīng)元上的GPR37 →降低cAMP→抑制THIK1鉀通道→ 增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性→ 觸發(fā)快速逃跑行為。
該研究首次揭示了骨骼作為內(nèi)分泌器官,通過分泌OCN調(diào)控中腦神經(jīng)環(huán)路功能的全新機(jī)制,建立了“骨-腦軸”與生存行為調(diào)控的直接關(guān)聯(lián)(圖3)。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對跨器官協(xié)作調(diào)控神經(jīng)行為的認(rèn)知邊界,更為骨質(zhì)疏松共患抑郁、神經(jīng)退行性疾病等跨系統(tǒng)疾病的治療提供了新的干預(yù)靶點和視角。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院王立平研究員為本文最后通訊作者,劉雪梅副研究員、譚力銘研究員、李翔研究員為本文共同通訊作者,劉雪梅副研究員、博士后王帥毓、助理研究員賴娟為論文共同第一作者。該研究得到了四川大學(xué)華西醫(yī)院蔣若天研究員、深圳先進(jìn)院儲軍研究員的大力支持和幫助,研究也得到了深圳理工大學(xué)Helmut Kettenmann教授、韓明虎教授以及中國科技大學(xué)/先進(jìn)院畢國強(qiáng)教授的指導(dǎo)。感謝科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、國自然重點項目、廣東省卓越創(chuàng)新團(tuán)隊、廣東省腦連接圖譜重點實驗室、深圳杰出人才項目、深圳神經(jīng)精神調(diào)控工程重點實驗室等基金對本研究的支持。感謝深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施提供的設(shè)備與技術(shù)支持。

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圖1. OCN通過調(diào)控VTA腦區(qū)GABA能以及谷氨酸能神經(jīng)元調(diào)控本能逃跑反應(yīng)

圖2. OCN通過激活GPR37抑制cAMP水平和KCNK13通道介導(dǎo)本能逃跑反應(yīng)

圖3. “骨-腦軸”與生存行為調(diào)控研究示意圖
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