Cell Metabolism | “減肥神藥”也能治療骨關(guān)節(jié)炎?科學(xué)家揭示其關(guān)鍵機(jī)制
司美格魯肽是一種GLP-1受體激動劑類藥物,最初用于控制血糖治療2型糖尿病,近年來因其顯著的減重效果而受到廣泛關(guān)注,被網(wǎng)友稱為“減肥神藥”。
2月9日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所研究員童麗萍,醫(yī)藥所醫(yī)藥人工智能研究中心榮譽(yù)主任、深圳理工大學(xué)講席教授陳棣,深圳先進(jìn)院醫(yī)藥所研究員John Speakman團(tuán)隊(duì)聯(lián)合暨南大學(xué)副教授張還添團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞—代謝》發(fā)表最新研究。他們發(fā)現(xiàn)司美格魯肽對代謝性骨關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出顯著的軟骨保護(hù)作用,且這一療效獨(dú)立于其減重功效之外。
該研究首次揭示了司美格魯肽能夠重塑骨關(guān)節(jié)細(xì)胞中的糖代謝規(guī)律,從而改善骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵作用機(jī)制,為代謝性骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療研究提供了潛在的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)。
骨關(guān)節(jié)炎是常見的慢性疾病之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球骨關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)超過5億。骨關(guān)節(jié)炎的核心病理特征表現(xiàn)為軟骨退化、骨贅形成及持續(xù)性疼痛,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。傳統(tǒng)認(rèn)知中,年齡被視為骨關(guān)節(jié)炎的首要風(fēng)險(xiǎn)因素,但近年來的研究發(fā)現(xiàn),肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂已成為中輕年人群骨關(guān)節(jié)炎高發(fā)的關(guān)鍵誘因,臨床將其歸類為代謝性骨關(guān)節(jié)炎。
此前已有研究表明,司美格魯肽對骨關(guān)節(jié)炎癥狀可能具有改善作用,但其具體的作用機(jī)制,尤其是減重是否能直接改善骨關(guān)節(jié)炎方面,目前尚未可知。
為此,研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案。他們首先通過高脂飲食構(gòu)建了肥胖小鼠模型,并利用內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)手術(shù)建立了代謝性骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型。研究人員將小鼠分為兩組:一組接受司美格魯肽治療,另一組則進(jìn)行嚴(yán)格限制飲食的“配對飼養(yǎng)”,使兩組小鼠的體重下降幅度與藥物治療組完全一致。
12周后,研究發(fā)現(xiàn),藥物治療組的小鼠,其軟骨退化、滑膜炎、骨贅形成均顯著減輕,軟骨基質(zhì)蛋白表達(dá)恢復(fù)。相比之下,“配對飼養(yǎng)”組雖與藥物治療組體重變化一致,卻未展現(xiàn)軟骨保護(hù)效果?!斑@一對照實(shí)驗(yàn)表明,司美格魯肽對骨關(guān)節(jié)炎的軟骨保護(hù)作用,獨(dú)立于其減重效果,打破了‘依靠減重改善骨關(guān)節(jié)炎’的傳統(tǒng)認(rèn)知。”論文共同通訊作者陳棣介紹。
那么,不依賴減輕體重,司美格魯肽是如何對骨關(guān)節(jié)炎起效的?
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),司美格魯肽能夠激活一條“GLP-1R-AMPK-PFKFB3”的糖代謝信號通路,該通路能推動骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境下軟骨細(xì)胞的能量代謝模式,從低效的糖酵解向更高效的氧化磷酸化轉(zhuǎn)變,從而促進(jìn)軟骨修復(fù)。他們在小鼠模型上發(fā)現(xiàn),敲除GLP-1R蛋白或AMPK蛋白后,司美格魯肽對骨關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用和疼痛效應(yīng)基本消失,證實(shí)了該信號通路是司美格魯肽發(fā)揮骨關(guān)節(jié)炎治療效果的關(guān)鍵。
在為期24周的小規(guī)模臨床概念驗(yàn)證中,研究團(tuán)隊(duì)對50至70歲的肥胖并伴有膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者開展司美格魯肽治療,并與臨床現(xiàn)行治療方案透明質(zhì)酸鈉注射進(jìn)行了比較。研究表明,相較于傳統(tǒng)治療方案,司美格魯肽治療可大幅提升患者膝關(guān)節(jié)功能評分,核磁共振檢測結(jié)果也證實(shí)其對軟骨的保護(hù)作用。
“該研究中,團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了從‘候選藥物篩選—模式動物功能驗(yàn)證—作用機(jī)制解析—臨床概念驗(yàn)證’的全流程轉(zhuǎn)化研究,揭示了司美格魯肽通過激活特定的信號通路,重塑骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞糖代謝的具體作用機(jī)制,為骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療策略帶來新思路?!闭撐墓餐ㄓ嵶髡咄惼急硎尽?/span>

司美格魯肽治療骨關(guān)節(jié)炎研究流程圖
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