Nature Communications | 5T糖原成像揭示人體肌糖原多模式代謝奧秘
近日,醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全重實(shí)驗(yàn)室骨干、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院勞特伯生物醫(yī)學(xué)成像研究中心周洋副研究員研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為 “In vivo imaging of glycogen in human muscle” 的原創(chuàng)研究成果[1]。
該研究通過全身超高場(chǎng)磁共振成像平臺(tái) uMR Jupiter 5T 開發(fā)的糖原 rNOE 成像方法(glycoNOE,relayed nuclear Overhauser effect in glycogen),成功實(shí)現(xiàn)了人體骨骼肌糖原的高分辨成像,揭示了運(yùn)動(dòng)后肌肉糖原消耗和補(bǔ)充過程中的復(fù)雜模式,展示了 glycoNOE MRI 在能量代謝機(jī)制探索中的應(yīng)用前景。審稿人公開評(píng)價(jià):“人體糖原的空間測(cè)量是革命性的(revolutionary)?!蔽恼碌牡谝蛔髡邽橹袊?guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的別崇雪博士,通訊作者為周洋。主要合作者來自約翰斯·霍普金斯大學(xué)、廈門大學(xué)和利物浦約翰摩爾大學(xué)。
研究背景
肌糖原(muscle glycogen)是人體能量?jī)?chǔ)存的主要形式之一[2]。在健康個(gè)體中,靜息狀態(tài)下肌糖原的濃度約為 100 mM(按葡萄糖分子計(jì)算)[3]。肌糖原通過分解,為骨骼肌收縮提供三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),滿足持續(xù)活動(dòng)的能量需求,其代謝速率與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[4]。肌糖原的利用和儲(chǔ)存呈現(xiàn)顯著的空間異質(zhì)性,既表現(xiàn)為不同肌群之間的差異[5],也涉及亞細(xì)胞水平的分布特征[6]。上世紀(jì) 80-90 年代,Shulman 等人提出的 13C 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技術(shù),解決了人體糖原“看不到”的問題,是糖原在體檢測(cè)的重要手段[7]。然而,該方法在分辨率、靈敏度及硬件要求方面存在一定局限性。2019 年,周洋等人在PNAS提出利用飽和轉(zhuǎn)移磁共振實(shí)驗(yàn)中的中繼核奧氏效應(yīng)(relayed nuclear Overhauser effect,rNOE)[8]?實(shí)現(xiàn)糖原信號(hào)放大(命名為 glycoNOE),為高分辨率、高靈敏度成像糖原代謝開辟了新途徑[9]?。近日發(fā)表的研究,利用 glycoNOE MRI 技術(shù),在人體上實(shí)現(xiàn)了肌糖原的高時(shí)空分辨率成像,部分解決人體糖原“看不清”的問題,展示了人體骨骼肌局部的糖原代謝特征。在運(yùn)動(dòng)后骨骼肌中,發(fā)現(xiàn)了三種獨(dú)特的肌糖原恢復(fù)模式,為人體肌糖原代謝調(diào)控帶來了新認(rèn)知。

文章上線截圖
研究方法與結(jié)果
主要發(fā)現(xiàn) ①:5T 環(huán)境下高時(shí)空分辨的人體骨骼肌糖原測(cè)量方法的建立
該研究在 5T 磁共振環(huán)境開發(fā)了一套基于 glycoNOE MRI 的人體肌糖原測(cè)量方法,實(shí)現(xiàn)了毫米級(jí)空間分辨率和分鐘級(jí)時(shí)間分辨率成像。通過模擬人體肌糖原顆粒特性的體外仿體實(shí)驗(yàn)(平均粒徑 26 nm),確定了糖原信號(hào)與濃度的轉(zhuǎn)換關(guān)系。隨后,研究了靜息狀態(tài)下人體骨骼肌的糖原含量及其分布特征。通過從小腿肌肉的Z譜中移除直接水飽和(Direct water saturation,DS)和磁化轉(zhuǎn)移造影(Magnetization transfer contrast,MTC)的背景信號(hào),殘余譜中清晰顯示出位于 -1 ppm 的 glycoNOE 信號(hào)。采用兩階段多池洛倫茲擬合對(duì) glycoNOE 信號(hào)進(jìn)行定量,并結(jié)合仿體校準(zhǔn)數(shù)據(jù),成功繪制出肌糖原濃度圖譜。結(jié)果顯示,16 名健康受試者的小腿肌糖原分布均勻,平均濃度為 99 ± 13 mM。重復(fù)掃描驗(yàn)證了該方法的穩(wěn)定性和精確性,為進(jìn)一步探索肌糖原代謝奠定了基礎(chǔ)(圖 1)。

圖 1. 5T 磁共振環(huán)境下人體骨骼肌糖原的測(cè)量主要發(fā)現(xiàn)
主要發(fā)現(xiàn)②:骨骼肌糖原的消耗和恢復(fù)呈現(xiàn)顯著局部差異
該研究探討了不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的肌糖原消耗及運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)的動(dòng)態(tài)變化,其中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的總機(jī)械功為 16 kJ,高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的總機(jī)械功為 30 kJ。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致顯著的肌糖原耗竭,且在 6 小時(shí)恢復(fù)期間,肌糖原未能完全回到運(yùn)動(dòng)前的基線水平。此外,運(yùn)動(dòng)后肌糖原分布不均勻,各肌肉區(qū)域的恢復(fù)速率也有所不同。例如,在低強(qiáng)度跖屈運(yùn)動(dòng)組中,一名受試者的內(nèi)側(cè)腓腸?。╩edial gastrocnemius,MG)區(qū)域表現(xiàn)出最為顯著的恢復(fù),空間上與糖原明顯耗竭區(qū)域相對(duì)應(yīng),而比目魚肌(soleus)和外側(cè)腓腸?。╨ateral gastrocnemius,LG)區(qū)域的糖原消耗量較少,恢復(fù)較為緩慢。因此,肌糖原代謝具有空間異質(zhì)性,且糖原的消耗與恢復(fù)呈現(xiàn)正相關(guān)(圖 2)。

圖 2. 低強(qiáng)度跖屈運(yùn)動(dòng)前后的小腿肌糖原分布
主要發(fā)現(xiàn) ③:肌糖原恢復(fù)具有與肌肉類型無關(guān)的三類典型模式
通過對(duì)高強(qiáng)度跖屈運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的深入分析,該研究揭示骨骼肌局部區(qū)域的三種糖原恢復(fù)動(dòng)力學(xué)模式(圖 3):
? 單指數(shù)恢復(fù)(Type a):糖原水平呈指數(shù)方式緩慢增加,但未完全恢復(fù)至基線,約占高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后骨骼肌區(qū)域的 78 ± 12%。
? 快速恢復(fù)后再消耗(Type b):糖原在初始恢復(fù)階段快速恢復(fù)至較高水平,隨后緩慢下降,約占骨骼肌區(qū)域的 14 ± 10%。
? 持續(xù)消耗后指數(shù)恢復(fù)(Type c):初始恢復(fù)階段糖原水平持續(xù)下降,隨后指數(shù)恢復(fù),約占骨骼肌區(qū)域的 8 ± 9%。
這三種動(dòng)力學(xué)模式反映了局部糖原代謝的復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制。值得注意的是,即使在同一塊肌肉內(nèi)(例如比目魚肌),不同區(qū)域的運(yùn)動(dòng)后剩余糖原水平可能存在顯著差異,并可能同時(shí)表現(xiàn)出多種恢復(fù)模式(a 型和 c 型)。

圖 3. 高強(qiáng)度跖屈運(yùn)動(dòng)后骨骼肌糖原恢復(fù)的三種動(dòng)力學(xué)模式
研究展望
本研究建立了一套基于 glycoNOE MRI 測(cè)量人體肌糖原的方法,為精細(xì)化理解人體糖原代謝機(jī)制提供了手段。此方法有望拓展至人體肝糖原成像,在骨骼肌和肝臟中實(shí)現(xiàn)更全面的糖原動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。未來,此方法也有望幫助臨床研究與診療,成為評(píng)估人體糖代謝紊亂相關(guān)疾病的新工具。
此外,通過對(duì)肌肉局部的深入分析,該研究揭示了運(yùn)動(dòng)后肌糖原合成的空間異質(zhì)性和時(shí)間雙期性,并發(fā)現(xiàn)了部分區(qū)域在恢復(fù)期間糖原信號(hào)進(jìn)一步降低,提示糖原磷酸化酶在運(yùn)動(dòng)后肌肉局部可能部分處于激活狀態(tài),為未來能量代謝調(diào)控機(jī)制的深入研究指明了新方向。
作者簡(jiǎn)介
周洋,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副研究員、碩導(dǎo)。從事前沿分子磁共振成像理論、技術(shù)和應(yīng)用研究。發(fā)展rNOE磁共振信號(hào)放大機(jī)制模型,受邀在磁共振領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威期刊NMRin Biomedicine撰寫rNOE專題型綜述文章;提出糖原成像方法,獲得國(guó)際醫(yī)學(xué)磁共振年會(huì)金獎(jiǎng);發(fā)現(xiàn)人體肌糖原代謝3型模式,提出基于肌糖原成像的龐貝病評(píng)估方法。以第一/通訊作者在PNAS、Nature Communications等玉際權(quán)威期刊/會(huì)議發(fā)表論文10余篇。主持科技部重點(diǎn)研發(fā)課題、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目。
別崇雪,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院博士后。主要研究方向?yàn)榛陲柡娃D(zhuǎn)移磁共振(STMRI)的糖代謝成像方法及其應(yīng)用,以第一作者身份在Nature Communications、Magnetic Resonance in Medicine、NMRin Biomedicine等國(guó)際期刊發(fā)表論文十余篇,獲批國(guó)家資助博士后項(xiàng)目。
參考文獻(xiàn)
[1]?Bie,C.,Ma,Y.,van Zijl,P. C. M.,Yadav,N. N.,Xu,X.,Zheng,H.,Liang,D.,Zou,C.,Areta,J. L.,Chen,L.,& Zhou,Y. (2024). In vivo imaging of glycogen in human muscle.?Nature communications,?15(1),10826.?
[2]?Jue,T.,Rothman,D. L.,Shulman,G. I.,Tavitian,B. A.,DeFronzo,R. A.,& Shulman,R. G. (1989). Direct observation of glycogen synthesis in human muscle with 13C NMR.?Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,?86(12),4489–4491.?[3]?Price,T. B.,Rothman,D. L.,Taylor,R.,Avison,M. J.,Shulman,G. I.,& Shulman,R. G. (1994). Human muscle glycogen resynthesis after exercise: insulin-dependent and -independent phases.?Journal of applied physiology (Bethesda,Md.:1985),?76(1),104–111.[4]?Hargreaves,M.,& Spriet,L. L. (2020). Skeletal muscle energy metabolism during exercise.?Nature metabolism,?2(9),817–828.[5]?Vigh-Larsen,J. F.,?rtenblad,N.,Spriet,L. L.,Overgaard,K.,& Mohr,M. (2021). Muscle Glycogen Metabolism and High-Intensity Exercise Performance: A Narrative Review.?Sports medicine(Auckland,N.Z.),?51(9),1855–1874.?[6]?Schytz,C. T.,?rtenblad,N.,Gejl,K. D.,& Nielsen,J. (2024). Differential utilisation of subcellular skeletal muscle glycogen pools: a comparative analysis between 1 and 15?min of maximal exercise.?The Journal of physiology,?602(8),1681–1702.?[7]?Price,T. B.,Rothman,D. L.,& Shulman,R. G. (1999). NMR of glycogen in exercise.?The Proceedings of the Nutrition Society,?58(4),851–859.?[8]?Zhou,Y.,Bie,C.,van Zijl,P. C. M.,& Yadav,N. N. (2023). The relayed nuclear Overhauser effect in magnetization transfer and chemical exchange saturation transfer MRI.?NMR in biomedicine,?36(6),e4778.?
[9]?Zhou,Y.,van Zijl,P. C. M.,Xu,X.,Xu,J.,Li,Y.,Chen,L.,& Yadav,N. N. (2020). Magnetic resonance imaging of glycogen using its magnetic coupling with water.?Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,?117(6),3144–3149.?
附件下載: