Advanced Science|時間信息在靈長類大腦中的神經(jīng)表征
2025年2月11日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院戴輯團(tuán)隊(duì),在Advanced science在線發(fā)表了題為“Medium Spiny Neurons Mediate Timing Perception in Coordination with Prefrontal Neurons in Primates”的研究論文。該研究通過在體電生理和藥理學(xué)干預(yù)技術(shù),結(jié)合眼動行為監(jiān)測技術(shù),探討了獼猴如何表征回顧性計(jì)時(Retrospective timing)以及前瞻性計(jì)時(Prospective timing)。該研究發(fā)現(xiàn)大腦采用不同的策略來處理這兩種計(jì)時過程,其中紋狀體中棘神經(jīng)元(MSN),尤其是D2-MSN,在兩種計(jì)時過程中均扮演重要角色;進(jìn)一步的網(wǎng)絡(luò)分析表明,前額葉通過增強(qiáng)與紋狀體之間的同步性來提升計(jì)時的準(zhǔn)確性。該研究深化了對時間感知神經(jīng)機(jī)制的理解,有望對未來在決策、學(xué)習(xí)和記憶等領(lǐng)域的研究帶來新的啟示!

文章上線截圖
準(zhǔn)確感知時間使生物能夠在正確的時機(jī)采取恰當(dāng)?shù)男袆樱詰?yīng)對環(huán)境中的各種挑戰(zhàn)。時距知覺(Interval timing)是一種針對數(shù)百毫秒到數(shù)秒的時間長度的感知能力,這種能力不僅是人類與動物的一項(xiàng)基本特征,也是復(fù)雜行為與認(rèn)知的基礎(chǔ)。時距知覺具有高度的主觀性,容易受到心理因素和物理環(huán)境的影響。同時,研究顯示,阿爾茨海默病、帕金森病及精神分裂癥等患者的時距知覺功能存在顯著損傷。根據(jù)性質(zhì)的不同,時距知覺可分為前瞻性計(jì)時(Prospective timing)和回顧性計(jì)時(Retrospective timing),前者涉及對未來時間的預(yù)測,而后者則關(guān)注對已過去時間的感知。然而,關(guān)于這兩種計(jì)時機(jī)制在神經(jīng)層面上的具體運(yùn)作機(jī)制尚不明確。本研究選取靈長類動物獼猴為實(shí)驗(yàn)對象,旨在探討獼猴在回顧性與前瞻性計(jì)時過程中其大腦如何表征時間信息的神經(jīng)機(jī)制。
前瞻性計(jì)時以及回顧性計(jì)時任務(wù)
本研究對獼猴開展了兩項(xiàng)時距知覺任務(wù)的訓(xùn)練,分別是時間分辨任務(wù)(Temporal bisection task,TBT)和時間估計(jì)任務(wù)(Temporal estimation task,TET)(圖1)。其中,TBT任務(wù)是向獼猴呈現(xiàn)時長不定(0.4、0.67、0.9、1.1、1.33、1.6s)的視覺刺激,并要求獼猴在視覺刺激消失后判斷刺激的呈現(xiàn)時長是比?1s?長還是短。結(jié)果表明,刺激呈現(xiàn)時長越長,其判斷為“長”的概率就越高,表明獼猴掌握了?TBT?任務(wù)的規(guī)則。在?TBT?中,獼猴是在刺激消失后才對其呈現(xiàn)時長進(jìn)行判斷,屬于回顧性計(jì)時。而TET任務(wù)則是給獼猴呈現(xiàn)一個視覺刺激,并由其通過注視決定在何時結(jié)束該刺激的呈現(xiàn)。當(dāng)獼猴對刺激的注視時長處于?1.2 – 2.5s?之間時,能夠獲得獎賞。結(jié)果顯示,獼猴也成功掌握了該計(jì)時規(guī)則。在?TET?中,獼猴對注視時長有預(yù)期,且需要在判斷注視時長到達(dá)閾限后結(jié)束注視,屬于前瞻性計(jì)時。

圖1?前瞻性計(jì)時與回顧性計(jì)時任務(wù)及行為實(shí)驗(yàn)結(jié)果
神經(jīng)元在回顧性及前瞻性計(jì)時中表征時間信息的模式
研究人員通過植入慢性可移動電極,從獼猴的前額葉和紋狀體記錄了3000多個神經(jīng)元對兩項(xiàng)時距知覺任務(wù)的反應(yīng)。在TBT中,獼猴無法預(yù)期視覺刺激的呈現(xiàn)時間,無論計(jì)時的長短,許多神經(jīng)元的發(fā)放率并未隨著刺激呈現(xiàn)時長變化而改變其發(fā)放模式,稱為“絕對編碼(Absolute coding)”。在TET中,許多神經(jīng)元的發(fā)放率對不同主觀時長呈現(xiàn)相似的模式,并可通過壓縮實(shí)現(xiàn)對齊,稱為“可壓縮編碼(Scalar coding)”,也稱 “相對編碼(Relative coding)”。這一結(jié)果提示了神經(jīng)元以不同的模式編碼前瞻性和回顧性計(jì)時中的時間信息(圖2)。

圖2神經(jīng)元在TBT及TET任務(wù)分別以“絕對編碼”和“相對編碼”表征時間信息
紋狀體MSN神經(jīng)元在時距知覺加工中扮演重要作用
研究人員分別對前額葉(PFC)以及紋狀體的神經(jīng)元波形數(shù)據(jù)進(jìn)行降維聚類,區(qū)分了紋狀體中棘神經(jīng)元(Medium spiny neuron,MSN)和中間神經(jīng)元(Fast-spiking interneuron,FSI)信號,以及PFC中興奮性神經(jīng)元(PFCe)及抑制性神經(jīng)元(PFCi)信號。研究人員發(fā)現(xiàn),MSN有最高比例的神經(jīng)元展示了“絕對編碼”或“相對編碼”的反應(yīng)模式。在主成分空間描述神經(jīng)元活動變化的“神經(jīng)軌跡”的變化速度,能夠表征獼猴在TBT以及TET中時距知覺行為的差異(圖3):即MSN集群變化的速度越快,獼猴在TBT中越傾向于判斷為“長”,而在TET中的注視時長會縮短。這提示了獼猴的主觀時長變化速度與MSN的活動速度成正相關(guān),這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了MSN在編碼主觀時長信息中的重要作用。

圖3:“神經(jīng)軌跡”及MSN神經(jīng)軌跡的變化速度與主觀時長的關(guān)系
由于MSN神經(jīng)元具有不同的亞型,為了區(qū)分是哪些亞型神經(jīng)元在主導(dǎo)時間知覺加工,研究人員進(jìn)一步通過藥理學(xué)實(shí)驗(yàn),分別失活D1-MSN和D2-MSN,考察不同類型MSN神經(jīng)元的作用。他們發(fā)現(xiàn),失活D2-MSN能夠顯著降低獼猴在TBT中判斷為“長”的概率,以及延緩在TET的注視時長(圖4)。這一結(jié)果提示了D2-MSN是表征生物“Internal clock”的關(guān)鍵亞型神經(jīng)元。由于D2-MSN在運(yùn)動控制、計(jì)劃、行為轉(zhuǎn)換中扮演關(guān)鍵角色,這一結(jié)果也提示了時距知覺與運(yùn)動控制的緊密聯(lián)系。

圖4?藥理學(xué)失活D1-MSN和D2-MSN對計(jì)時的影響
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步分析了計(jì)時過程中,PFC以及紋狀體神經(jīng)元之間的聯(lián)系。他們觀察到,這兩群神經(jīng)元之間的相關(guān)性在計(jì)時過程中明顯增強(qiáng)。這一結(jié)果表明,精確的計(jì)時還需要協(xié)同PFC以及紋狀體之間的聯(lián)系。
對腦疾病治療的啟示
時距知覺受損在阿爾茨海默,帕金森,精神分裂癥等腦疾病患者有所體現(xiàn)。本研究揭示了MSN在表征時間信息中的關(guān)鍵作用,提示這些腦疾病所伴隨的MSN功能受損可能是導(dǎo)致時距知覺功能受損的原因。同時,本研究也為如何改善相關(guān)腦疾病患者的認(rèn)知及運(yùn)動功能提供了干預(yù)靶點(diǎn)(D2-MSN)。
該研究由中科院深圳先進(jìn)院戴輯團(tuán)隊(duì)完成,博士后劉昕鶴為第一作者,戴輯研究員為通訊作者。團(tuán)隊(duì)的張志婷、甘鷺、俞潘可也做出了相應(yīng)貢獻(xiàn)。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市發(fā)改委等項(xiàng)目的資助,并受深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院支持。
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