Alzheimer's & Dementia | 顱骨搬移技術通過增強腦膜淋巴管功能改善阿爾茨海默病病變
阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種常見的神經退行性疾病,主要表現(xiàn)為認知功能的逐步衰退和神經元的持續(xù)喪失。據《2022年中國阿爾茨海默病報告》統(tǒng)計,2019年我國AD及相關癡呆癥患者已增至1300多萬,其中約1000萬名60歲以上老年人患有AD。然而,由于早期癥狀輕微且隱匿,患者及家屬往往難以及時察覺,導致病情逐步惡化,最終發(fā)展為重度癡呆。由于目前尚無有效的治療手段,AD患者通常需要長期護理和情感支持,隨著早發(fā)性AD病例的增加,社會及家庭的護理負擔也將不斷加重。
早在上世紀,前蘇聯(lián)醫(yī)學專家Ilizarov發(fā)現(xiàn),活體組織在持續(xù)緩慢牽拉的過程中可被激活并維持再生能力,這一發(fā)現(xiàn)奠定了牽拉成組織技術(Distraction histogenesis)理論體系。在張力-應力法則的作用下,持續(xù)牽拉斷裂的骨組織不僅能促進骨骼再生,還可誘導微小血管、神經、肌肉、肌腱及皮膚等多種組織的再生。經過數(shù)十年的發(fā)展,Ilizarov技術已廣泛應用于脛骨骨折、骨不連、先天畸形及肢體短縮等多種疾病的治療,并衍生出顱頜面骨搬移技術,被用于顱頜面骨缺損和先天畸形的修復,目前已廣泛應用于整形外科和口腔頜面外科。近年來,科學家逐漸關注骨骼與神經系統(tǒng)之間的相互作用。研究人員發(fā)現(xiàn),顱骨中存在大量微小通道,使顱骨骨髓能夠直接暴露于腦脊液,從而影響骨髓細胞的成熟和遷移。此外,位于顱骨與大腦之間的腦膜淋巴管被證實在維持中樞神經系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關鍵作用。本團隊在前期研究中首次證實,顱骨搬移手術作為一種新穎且相對簡單的外科操作,可通過促進血管和神經元再生、增強腦膜淋巴管功能,顯著加速缺血性腦卒中模型大鼠的康復。
近日,中國科學院深圳先進技術研究院生物醫(yī)藥與技術研究所研究員、香港中文大學醫(yī)學院李剛教授團隊在國際權威期刊Alzheimer’s & Dementia在線發(fā)表了最新研究成果,論文題目為 “Cranial bone maneuver ameliorates Alzheimer’s disease pathology via enhancing meningeal lymphatic drainage function”。該研究進一步優(yōu)化和完善了顱骨搬移手術(Cranial bone maneuver,CBM)方案,并首次將其應用于阿爾茨海默病轉基因小鼠(5xFAD)模型。結果發(fā)現(xiàn)CBM可以通過增強腦膜淋巴管功能改善阿爾茨海默病病變,為后續(xù)開展顱骨搬移手術治療神經系統(tǒng)疾病的臨床轉化提供了理論基礎。李剛教授和香港中文大學醫(yī)學院高浩教授為該論文通訊作者,香港中文大學醫(yī)學院陸軒和白珊珊博士為該論文共同第一作者。

?論文上線截圖
研究結果表明,CBM能夠顯著促進腦膜淋巴管的再生,并增強其引流功能,從而改善5xFAD小鼠的認知能力,減少腦內淀粉樣蛋白沉積,并有效緩解神經炎癥。此外,當研究團隊利用激光特異性消融腦膜淋巴管后,5xFAD小鼠的腦膜淋巴管引流功能隨之顯著減弱,CBM的治療效果亦被消除,這一結果進一步驗證了腦膜淋巴系統(tǒng)在CBM治療中的核心作用。RNA測序(RNA-seq)分析進一步揭示了CBM的作用機制,研究發(fā)現(xiàn),CBM治療可在5xFAD小鼠的腦膜組織中誘導炎癥反應及淋巴管再生的級聯(lián)效應,這一過程對CBM的治療作用至關重要。此外,CBM顯著上調了顱骨中IL-1β和IL-6的蛋白水平,同時提高了腦膜中VEGF-C的蛋白含量。進一步實驗驗證表明,IL-6可促進淋巴內皮細胞的增殖、遷移及成管能力,而藥理學抑制VEGF-C/VEGFR3通路后,5xFAD小鼠的腦膜淋巴管引流功能顯著下降,并且CBM對阿爾茨海默病進展的改善作用亦被逆轉。
綜上所述,本研究提示CBM可能是一種通過增強腦膜淋巴管引流功能來改善阿爾茨海默病病理進程的潛在治療策略。然而,未來仍需開展更深入的基礎與臨床研究,以優(yōu)化手術方案并探究更多潛在的機制,為神經系統(tǒng)疾病的治療提供更堅實的科學依據。

顱骨搬移手術改善阿爾茨海默病病變的潛在機制示意圖
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