Journal of Virology | 深圳先進(jìn)院馬迎飛團(tuán)隊(duì)構(gòu)建噬菌體在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)
11月13日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所合成微生物組學(xué)中心馬迎飛團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology(病毒學(xué),中科院一區(qū)TOP)發(fā)表題為Evaluation of the impact of repeated intravenous phage doses on mammalian host-phage interactions的文章。該工作系統(tǒng)性研究了不同噬菌體在靜脈注射后與哺乳動(dòng)物機(jī)體的相互作用,建立了噬菌體在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn),發(fā)現(xiàn)了反復(fù)靜脈注射噬菌體會(huì)激活動(dòng)物非特異性免疫反應(yīng),引起血漿噬菌體滴度迅速下降,長(zhǎng)期給與噬菌體可以引發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生專(zhuān)一性中和抗體。但整體而言動(dòng)物對(duì)靜脈注射的噬菌體表現(xiàn)出了良好的耐受性,未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用和器官毒性。該工作首次獲取了噬菌體在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)以及安全性數(shù)據(jù),為未來(lái)噬菌體的大規(guī)模臨床應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院馬迎飛研究員為文章的通訊作者,其團(tuán)隊(duì)助理研究員譚新和山東省藥學(xué)科學(xué)院陳凱高級(jí)工程師為文章的共同第一作者。
細(xì)菌多重耐藥問(wèn)題正威脅著全球公共衛(wèi)生,急需新的治療手段。在這一挑戰(zhàn)中,噬菌體——一種專(zhuān)攻細(xì)菌的病毒,被認(rèn)為是有潛力替代傳統(tǒng)抗生素的治療利器。然而,由于噬菌體顆粒較大,由蛋白質(zhì)和核酸構(gòu)成,可能引發(fā)宿主免疫反應(yīng)等,這一系列安全性問(wèn)題一直制約著其廣泛應(yīng)用。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良效應(yīng),但安全性顧慮仍然限制了噬菌體治療的規(guī)模。臨床研究往往涉及其他抗微生物劑的同時(shí)使用,難以準(zhǔn)確評(píng)估噬菌體單獨(dú)對(duì)宿主的影響??紤]到噬菌體的多樣性,迫切需要在相同條件下對(duì)不同噬菌體和動(dòng)物機(jī)體相互作用進(jìn)行全面系統(tǒng)的分析,以?xún)?yōu)化噬菌體治療在臨床上的應(yīng)用。
基于以上背景,研究團(tuán)隊(duì)以三種不同種類(lèi)噬菌體為研究對(duì)象,探索其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的代謝和分布規(guī)律及其對(duì)于動(dòng)物機(jī)體安全性的影響(圖1)。在對(duì)大鼠單次給藥1小時(shí)后,噬菌體(以SE_SZW1為例)主要分布在脾臟和肝臟;重復(fù)給藥5分鐘后,血漿噬菌體滴度與第一次給藥相比下降 2-3 數(shù)量級(jí)(圖2),并且不同噬菌體的刺激均可引起血漿中沙門(mén)噬菌體SE_SZW1的加速清除(圖2)。
后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)噬菌體SE_SZW1可激活機(jī)體部分炎癥因子的上調(diào)表達(dá)(圖3)。同時(shí),在高劑量組中,研究團(tuán)隊(duì)也觀察到脾臟臟器系數(shù)升高(圖3)。這些結(jié)果提示噬菌體可激活機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)而導(dǎo)致血漿噬菌體加速清除。
研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)噬菌體SE_SZW1可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生中和抗體(圖4),這些反應(yīng)可能會(huì)對(duì)噬菌體療法產(chǎn)生不利影響。 進(jìn)一步,研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴上也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象,靜脈注射噬菌體SE_SZW1后,噬菌體主要分布在脾臟和肝臟,反復(fù)靜脈注射噬菌體會(huì)引起血漿中噬菌體加速清除;也檢測(cè)到了針對(duì)噬菌體的中和抗體(圖5)。 所有動(dòng)物均未出現(xiàn)死亡/瀕死,一般狀況良好,自主活動(dòng)正常,未發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng);大鼠增大的脾臟在14天后也可恢復(fù)至正常。此外,體重也未見(jiàn)明顯異常改變;血液學(xué)、血凝、血清生化指標(biāo)及組織病理學(xué)未見(jiàn)明顯異常改變。 研究團(tuán)隊(duì)的研究描述了噬菌體的藥代動(dòng)力參數(shù),發(fā)現(xiàn)動(dòng)物對(duì)噬菌體的反應(yīng)可能對(duì)噬菌體療法的療效產(chǎn)生重大影響,同時(shí)也證實(shí)了哺乳動(dòng)物對(duì)靜脈注射噬菌體具有良好的耐受性。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院的資助。
圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖。
圖2在對(duì)大鼠噬菌體給藥后,其血漿和臟器噬菌體SE_SZW1滴度變化情況。
圖3 噬菌體SE_SZW1激活大鼠非特異性免疫反應(yīng)。
圖4 噬菌體SE_SZW1激活大鼠特異性免疫反應(yīng)。
圖5 噬菌體SE_SZW1與食蟹猴間的相互作用。
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