Molecular Pharmaceutics | 戒酒的同時還能治療骨關(guān)節(jié)炎?新研究揭示改良型新藥的潛在療法
近日,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所于寅/陳飛團隊聯(lián)合廣西醫(yī)科大學姚軍主任醫(yī)師在美國化學會藥學旗艦期刊Molecular Pharmaceutics上發(fā)表題為Microgel Encapsulated Nanoparticles for Intra-Articular Disulfiram Delivery to Treat Osteoarthritis的論文。研究發(fā)現(xiàn),一種被FDA批準的小分子藥物-雙硫侖(DSF)除了可以戒酒,竟然可能成為治療骨關(guān)節(jié)炎的新希望。該工作系統(tǒng)研究了雙硫侖在體外和體內(nèi)關(guān)節(jié)炎模型中改善炎癥微環(huán)境的作用機制,并構(gòu)建了雙層封裝的可注射微凝膠體系實現(xiàn)雙硫侖在關(guān)節(jié)內(nèi)的有效控釋,從而優(yōu)化了藥代動力學表現(xiàn),證明了其在大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中抑制炎癥和軟骨下骨退化,并促進軟骨組織再生的作用。該工作展示了重新利用FDA批準的藥物進行骨關(guān)節(jié)炎治療的潛力,并為關(guān)節(jié)內(nèi)遞送小分子藥物提高療效開發(fā)了有轉(zhuǎn)化潛力的生物材料藥物遞送平臺。
骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種影響全球眾多患者的疾病,目前尚無已獲批使用的改變疾病進程的OA藥物(Disease- Modifying Osteoarthritis Drugs,DMOADs)。利用已獲 FDA 批準的小分子藥物可能是治療 OA 的一種更快,更有效,更低成本的替代策略。戒酒藥雙硫侖 (DSF) 是一種臨床批準用于治療酒精依賴癥的藥物,它可以抑制炎性小體活化,并在白細胞介素 1 誘導的心臟損傷中發(fā)揮保護作用。然而,由于其水溶性和穩(wěn)定性較差,限制了其在關(guān)節(jié)腔封閉腔隙中的藥代動力學表現(xiàn),因此其在治療 OA 方面的功效仍有待探索。
為了克服這一難題,研究者們首先評估了 DSF的細胞毒性,發(fā)現(xiàn)其在100 ng/mL 濃度以下沒有明顯的細胞毒性,且對軟骨細胞在促炎因子白介素-1(IL-1 )刺激下具有保護效果。此外,DSF顯著抑制了促炎細胞因子IL-1 , IL-6, MMP13等的表達(圖1)。
研究團隊進一步開發(fā)了一種雙層包封方法, 將DSF封裝于聚乳酸-乙醇酸共聚物的納米顆粒中,并通過微流控的方法進一步將納米顆粒包封在明膠甲基丙烯酸酯微凝膠中(圖2)。體外及活體成像研究結(jié)果表明,微凝膠雙層封裝的方式減少了DSF在前期的藥物突釋, 延長了DSF的治療窗口,雙層包封的方法也提高了其在關(guān)節(jié)病灶內(nèi)的停留時間,優(yōu)化了DSF的藥代動力學表現(xiàn)(圖3)。
最后,在以碘乙酸鹽誘導的大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中,研究者發(fā)現(xiàn)DSF從微凝膠中持續(xù)釋放,減輕了軟骨炎癥和軟骨下骨侵蝕,并能促進軟骨組織再生修復(圖4)。
這項工作針對骨關(guān)節(jié)炎疾病的炎癥微環(huán)境,探索了針對炎癥小體活化抑制的全新治療策略。同時該工作針對新靶點,發(fā)掘了 FDA 批準的“老藥”雙硫侖治療 OA 的“新用途”。鑒于近年來新藥臨床研究的高失敗率,尋找現(xiàn)有藥物的新適應(yīng)癥成為極具吸引力及優(yōu)化成本/效益的新策略。在老藥的原適應(yīng)癥以外開發(fā)新用途的過程就稱為“老藥新用”,近年來,老藥新用作為藥物開發(fā)策略越來越受到重視,并由此誕生了例如“二甲雙胍”,“雷帕霉素”,“瑞德西韋”等針對多種新適應(yīng)癥明星藥物?!袄纤幮掠谩背晒Φ年P(guān)鍵在于如何針對新適應(yīng)癥開發(fā)出改良型制劑,因此,該工作針對OA,開發(fā)出基于微凝膠和納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)的改良型新藥物制劑,優(yōu)化了藥代動力學表現(xiàn),實現(xiàn)了改變疾病進程的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)也為骨關(guān)節(jié)炎患者提供了潛在的DMOADs治療手段,具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
深圳先進院客座學生劉懌斯和廣西醫(yī)科大學姚軍教授為第一作者,深圳先進院于寅副研究員、陳飛副研究員為文章共同通訊作者,深圳先進院研究助理鄧國滔、鐘剛、藍秋梅、客座學生趙健平、蒙金志也為本研究做出重要貢獻。
這項工作得到了深圳合成生物學創(chuàng)新研究院科研基金(DWKF20190010, JCHZ20200005)、廣西科技基地和人才專項(GuikeAD19254003)、廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌科研項目(Z2013039)和深圳合成生物學創(chuàng)新研究院的支持。
圖1. DSF 對IL-1 誘導的軟骨細胞相關(guān)基因/蛋白表達的影響
圖2. 微流控制備雙層包裹的微凝膠示意圖以及微凝膠在生理鹽水中的溶脹行為評估。
圖3. DSF 體內(nèi)藥代動力學表現(xiàn)
圖4. DSF負載的微凝膠系統(tǒng)有效降低了骨關(guān)節(jié)炎損傷。
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