Bone Research | 深圳先進院揭示“肝臟-骨髓脂肪-軟骨”軸驅動骨關節(jié)炎新機制并提出干預策略
骨關節(jié)炎(Osteoarthritis)是一種與衰老和代謝紊亂密切相關的全身性疾病,全球約5億人受其影響,但目前尚無有效的骨關節(jié)炎藥物。臨床研究發(fā)現,衰老與肥胖均為骨關節(jié)炎的獨立危險因素。傳統(tǒng)觀點認為骨關節(jié)炎是局部關節(jié)磨損性疾病,治療方式多集中于關節(jié)軟骨本身;而近年來研究揭示其與“代謝炎癥”(metaflammation)和“炎癥性衰老”(inflammaging)密切相關,涉及多器官代謝與免疫的動態(tài)交互。
4月29日,中國科學院深圳先進技術研究院(以下簡稱“深圳先進院”)管敏研究團隊在國際權威期刊Bone Research發(fā)表最新研究"Targeting adipocyte ESRRA alleviates osteoarthritis via interrupting inter-organelle crosstalk of complement C3-CFD-MAC cascade"。該研究團隊發(fā)現,雌激素相關受體α(ESRRA)作為調控代謝應激的核受體,在骨髓脂肪組織(MAT)擴張中起關鍵作用。研究人員構建了脂肪細胞特異性ESRRA敲除小鼠,并在自然衰老模型及高脂高膽固醇飲食聯合手術誘導的實驗性骨關節(jié)炎模型中開展驗證。研究結果顯示,ESRRA缺失可顯著抑制MAT異常擴增,并明顯減輕膝關節(jié)軟骨基質丟失、軟骨下骨硬化及滑膜增生等骨關節(jié)炎病理改變。
進一步深入探究其機制,發(fā)現核受體ESRRA可直接結合補體因子D(CFD)基因啟動子,促進其轉錄表達。CFD是補體系統(tǒng)替代途徑的關鍵限速酶。MAT擴張通過ESRRA依賴性方式增強CFD表達與分泌;同時,在衰老或代謝紊亂狀態(tài)下,肝臟合成C3上調。C3是補體系統(tǒng)替代途徑的底物。因此,MAT來源的CFD與肝臟來源的C3協(xié)同作用,導致補體系統(tǒng)過度活化,并在軟骨細胞表面組裝形成膜攻擊復合物(MAC),進而激活軟骨細胞內ERK1/2信號通路,誘發(fā)線粒體功能障礙,最終引發(fā)軟骨細胞衰老、凋亡及細胞外基質降解,加重骨關節(jié)炎的病理進程。
基于研究團隊前期研究,天然產物單體穿心蓮內酯是ESRRA的拮抗劑(黃童齡等,Br J Pharmacol., 2021),在老年小鼠灌胃給予穿心蓮內酯持續(xù)3個月,可明顯抑制關節(jié)軟骨退變、改善衰老型骨關節(jié)炎。同時,已進入臨床試驗階段的CFD特異性抑制劑Danicopan,可顯著減輕人軟骨細胞C28/I2的損傷,提示靶向ESRRA/CFD通路可能具有潛在的臨床應用價值。該研究系統(tǒng)揭示了“肝臟-骨髓脂肪組織-軟骨”軸在骨關節(jié)炎病理過程中的重要作用,闡明了多組織協(xié)同影響骨關節(jié)炎新機制,脂肪特異性ESRRA缺失或藥物抑制均可有效擾動跨組織間的補體級聯反應,減輕衰老/代謝型相關骨關節(jié)炎的病理進展,提示靶向脂肪細胞ESRRA是干預骨關節(jié)炎的潛在策略。
深圳先進院管敏研究員為本論文通訊作者,深圳先進院博士后黃童齡與碩士研究生王紫輝(現為南京大學博士研究生)為本文共同第一作者。深圳理工大學陳棣教授、蘇州大學李斌教授、香港大學楊偉國教授及中國科學院昆明植物研究所耿長安研究員為研究工作提供了重要支持。研究獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、深圳市醫(yī)學研究專項基金、深圳市科技計劃與國家植物化學與天然藥物重點實驗室開放課題等項目的資助。

文章上線截圖

骨髓脂肪細胞ESRRA調控組織間補體級聯反應影響衰老/代謝型骨關節(jié)炎的機制示意圖
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