Ageing Research Reviews|深圳先進(jìn)院重新解讀腦疾病中的膠質(zhì)細(xì)胞:從炎癥參與者到病程調(diào)度者
長期以來,當(dāng)人們談?wù)摪柎暮D?、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥,或是缺血性卒中、缺氧缺血性腦損傷時,最先想到的往往是神經(jīng)元:它們受損、退變、死亡,最終導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動或感覺功能障礙。
但越來越多研究提示,真正決定腦疾病如何持續(xù)演進(jìn)的,并不只有神經(jīng)元本身。那些曾長期被視為“支持者”或“配角”的膠質(zhì)細(xì)胞——尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes)——正在被重新認(rèn)識。它們不僅參與炎癥反應(yīng),還深度介入能量代謝、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、血腦屏障調(diào)控以及神經(jīng)血管單元功能維持,并在疾病過程中不斷改變腦內(nèi)微環(huán)境,影響損傷擴(kuò)展與組織修復(fù)。
近日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所馬寅仲副研究員團(tuán)隊在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊?Ageing Research Reviews?發(fā)表綜述文章"Metabolic and inflammatory roles of glial cells in neurodegenerative and cerebrovascular diseases",系統(tǒng)梳理了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病與腦血管疾病中的代謝與炎癥作用,并從“代謝重編程—炎癥放大—神經(jīng)血管失衡”這一主線出發(fā),提出了重新理解膠質(zhì)細(xì)胞病理角色的整合視角。文章指出,膠質(zhì)細(xì)胞并非單純的“炎癥參與者”,而是連接代謝失衡、免疫激活和血腦屏障異常的關(guān)鍵樞紐。
從“輔助者”到“調(diào)度者”:膠質(zhì)細(xì)胞的角色正在被重新定義
在傳統(tǒng)認(rèn)知中,小膠質(zhì)細(xì)胞常被視為腦內(nèi)免疫細(xì)胞,星形膠質(zhì)細(xì)胞則更多被理解為神經(jīng)元的“支持細(xì)胞”。然而,隨著單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、腦成像以及神經(jīng)血管研究的快速發(fā)展,這種相對靜態(tài)的認(rèn)識正在被改寫。
綜述指出,在健康狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài):前者持續(xù)監(jiān)測局部微環(huán)境,參與吞噬清除、突觸修剪和免疫調(diào)控;后者則在神經(jīng)遞質(zhì)回收、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、乳酸供給、血腦屏障維持以及神經(jīng)血流調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。
而在疾病狀態(tài)下,膠質(zhì)細(xì)胞并不是被動響應(yīng)損傷,而是會發(fā)生高度動態(tài)的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。小膠質(zhì)細(xì)胞可以從穩(wěn)態(tài)監(jiān)視狀態(tài)轉(zhuǎn)向促炎或修復(fù)相關(guān)狀態(tài),星形膠質(zhì)細(xì)胞也可在不同病理背景下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩窠?jīng)毒性或神經(jīng)保護(hù)性的反應(yīng)性亞型。正因如此,膠質(zhì)細(xì)胞不再只是疾病“發(fā)生之后”的伴隨反應(yīng)者,而更像是決定病程如何推進(jìn)、損傷如何被放大或限制的關(guān)鍵調(diào)度者。
不只是炎癥:代謝失衡如何把膠質(zhì)細(xì)胞推向致?lián)p狀態(tài)?
這篇綜述最值得關(guān)注的一個核心觀點,是將膠質(zhì)細(xì)胞從“炎癥細(xì)胞”進(jìn)一步提升為代謝—炎癥樞紐來理解。
在小膠質(zhì)細(xì)胞中,炎癥激活往往伴隨顯著的代謝重編程。正常情況下,它們更多依賴氧化磷酸化(OXPHOS)維持穩(wěn)態(tài);而在病理刺激下,小膠質(zhì)細(xì)胞會轉(zhuǎn)向以糖酵解為主的能量代謝模式。這種轉(zhuǎn)變并不僅僅是供能方式變化,更會直接推動炎癥介質(zhì)釋放、活性氧(ROS)積累以及促炎信號持續(xù)激活,從而加重局部神經(jīng)損傷。綜述進(jìn)一步指出,這種代謝狀態(tài)變化廣泛存在于阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、卒中及缺氧缺血性腦損傷等多種疾病背景中。
相比之下,星形膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵問題更多體現(xiàn)在脂質(zhì)代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)紊亂。作為腦內(nèi)重要的代謝支持者,星形膠質(zhì)細(xì)胞本應(yīng)向神經(jīng)元提供脂質(zhì)和能量底物,維持膜結(jié)構(gòu)、突觸功能及神經(jīng)活動穩(wěn)定。然而在疾病過程中,它們常出現(xiàn)膽固醇外排受損、脂滴堆積、脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)等異常變化。這些變化不僅削弱了它們對神經(jīng)元的支持能力,還會進(jìn)一步觸發(fā)炎癥信號、氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性反應(yīng)。
換言之,炎癥并非孤立事件,而是和代謝改變深度耦合。膠質(zhì)細(xì)胞一旦陷入異常代謝狀態(tài),往往會從“穩(wěn)態(tài)維持者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皳p傷放大器”。
從單個細(xì)胞到病理網(wǎng)絡(luò):膠質(zhì)細(xì)胞如何彼此放大損傷?
如果說代謝失衡讓膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入易損狀態(tài),那么真正推動病程持續(xù)惡化的,則是膠質(zhì)細(xì)胞之間不斷強(qiáng)化的相互作用。
綜述系統(tǒng)梳理了小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的多重反饋環(huán)路。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放 IL-1α、TNF-α、C1q、ROS 等因子,誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入更具神經(jīng)毒性的反應(yīng)狀態(tài);而反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞又可通過C3/C3aR軸、代謝產(chǎn)物釋放、谷氨酸失衡以及細(xì)胞外囊泡等方式,反過來維持或強(qiáng)化小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎激活。
這種雙向反饋意味著,腦疾病中的慢性神經(jīng)炎癥并不是由某一個細(xì)胞類型單獨(dú)驅(qū)動,而是由一個彼此放大、持續(xù)演化的膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)所塑造。一旦這一網(wǎng)絡(luò)形成,自限性損傷就更容易演變?yōu)槌掷m(xù)性病理過程,進(jìn)而推動神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化。
這也解釋了一個重要現(xiàn)象:許多腦疾病雖然起點不同,但在中后期卻常常共享一些相似的病理特征,例如慢性炎癥持續(xù)、組織修復(fù)受阻、神經(jīng)血管功能下降以及認(rèn)知或運(yùn)動功能進(jìn)行性惡化。其背后,很可能都存在膠質(zhì)細(xì)胞之間自我維持的病理回路。
不止于神經(jīng)元:血腦屏障與神經(jīng)血管單元也被卷入其中
過去在很多疾病研究中,神經(jīng)血管功能異常常被視為神經(jīng)損傷之后的繼發(fā)結(jié)果。但這篇綜述強(qiáng)調(diào),膠質(zhì)細(xì)胞本身就是血腦屏障(BBB)和神經(jīng)血管單元(NVU)功能的重要調(diào)控者。
星形膠質(zhì)細(xì)胞足突幾乎包裹著腦內(nèi)絕大多數(shù)毛細(xì)血管,其水通道極化、分泌信號以及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,共同決定血腦屏障穩(wěn)態(tài)。小膠質(zhì)細(xì)胞則通過感知局部損傷信號、調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)和影響內(nèi)皮緊密連接狀態(tài),參與屏障穩(wěn)定性的維持或破壞。綜述指出,在阿爾茨海默病、帕金森病以及卒中等疾病中,膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)變化與 BBB 失衡之間存在密切聯(lián)系。
這意味著,腦疾病中的問題并不只是“神經(jīng)元受損”,而更可能是一個跨細(xì)胞類型、跨結(jié)構(gòu)層次的系統(tǒng)失衡:代謝改變推動膠質(zhì)激活,膠質(zhì)激活加劇炎癥放大,炎癥進(jìn)一步破壞神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài),而神經(jīng)血管功能下降又反過來加重神經(jīng)元應(yīng)激與組織脆弱性。神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管系統(tǒng)因此被卷入同一個不斷強(qiáng)化的病理網(wǎng)絡(luò)之中。
不止于單一疾?。阂惶桌斫饽X疾病的新整合框架
這篇綜述的價值,并不在于單獨(dú)總結(jié)某一種疾病,而在于嘗試回答一個更深層的問題:
阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、缺血性卒中以及缺氧缺血性腦損傷等看似不同的疾病,是否存在共同的膠質(zhì)病理邏輯?
作者給出的答案是肯定的。雖然這些疾病的誘因、病程和臨床表現(xiàn)不同,但它們在多個層面呈現(xiàn)出高度相似的膠質(zhì)細(xì)胞改變:包括小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程與炎癥放大、星形膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡與神經(jīng)支持能力下降、兩類細(xì)胞之間的反饋回路持續(xù)化,以及由此引發(fā)的神經(jīng)血管功能異常。
這種整合視角意味著,未來腦疾病研究或許需要從“單一病種—單一分子—單一通路”的線性分析,轉(zhuǎn)向“代謝—免疫—神經(jīng)血管”交織網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)理解。對于基礎(chǔ)研究而言,這有助于發(fā)現(xiàn)不同疾病之間更深層的共性病理機(jī)制;對于臨床轉(zhuǎn)化而言,這也提示我們,真正有效的干預(yù)策略可能不僅是壓制炎癥本身,更是要重塑膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)、打斷異常反饋回路,并重新建立神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)。
從“抗炎”到“重塑”:腦疾病干預(yù)思路正在拓展
在治療意義上,這篇綜述傳遞出的另一個重要信息是:針對腦疾病的干預(yù)思路,正在從傳統(tǒng)的“是否抗炎”擴(kuò)展到“如何重塑膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)”。
文章最后系統(tǒng)討論了幾類潛在方向,包括抑制 NF-κB、NLRP3 inflammasome、C3/C3aR 等關(guān)鍵炎癥通路,利用基因與細(xì)胞策略調(diào)節(jié)膠質(zhì)狀態(tài),以及通過代謝調(diào)節(jié)手段恢復(fù)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、限制脂滴異常積累、改善小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝模式等。
這些思路共同指向一個趨勢:未來腦疾病干預(yù),可能不再局限于“攔截最終炎癥產(chǎn)物”,而是更進(jìn)一步地從代謝、細(xì)胞互作和神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)層面入手,爭取在病程更早階段打斷惡性循環(huán)。
對于老齡化相關(guān)腦疾病和腦血管病研究而言,這種從單點靶向走向系統(tǒng)重塑的思路,或許正是推動下一階段突破的重要方向。
從“神經(jīng)元中心論”到“神經(jīng)元—膠質(zhì)—血管協(xié)同失衡”,腦疾病研究正在經(jīng)歷一場深刻的認(rèn)知升級。
這篇發(fā)表于 Ageing Research Reviews 的綜述提醒我們:膠質(zhì)細(xì)胞并不是腦疾病中的背景板,也不只是炎癥反應(yīng)的被動執(zhí)行者。它們更像是連接代謝、免疫與神經(jīng)血管功能的關(guān)鍵中樞,決定著腦內(nèi)微環(huán)境如何被重塑,也決定著疾病是走向放大、僵持,還是修復(fù)。
當(dāng)我們重新理解膠質(zhì)細(xì)胞,也就在重新理解腦疾病本身。
深圳先進(jìn)院尼日利亞留學(xué)生Femi Abiola Ogunleye博士、中國科學(xué)院大學(xué)碩士研究生周玉美、嚴(yán)蘭為論文第一作者,深圳先進(jìn)院馬寅仲副研究員、方程副研究員,以及新加坡國立大學(xué)Gautam Sethi教授為論文共同通訊作者。

文章上線截圖

膠質(zhì)細(xì)胞激活機(jī)制示意圖

膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程示意圖

小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞反饋環(huán)路
附件下載: