Nature | 深圳先進(jìn)院構(gòu)建“定量合成基因線路”
自然界中,無(wú)論是動(dòng)物發(fā)育還是微生物群落形成,復(fù)雜生命系統(tǒng)的建立都依賴細(xì)胞分化與功能分工。不同類型的細(xì)胞不僅承擔(dān)不同任務(wù),還要以特定比例和空間分布組織在一起,才能形成穩(wěn)定而高效的系統(tǒng)。
那么,我們能否通過(guò)“編程”,讓細(xì)胞按照設(shè)定的規(guī)則,主動(dòng)分化成不同功能的子細(xì)胞,并精準(zhǔn)控制它們的數(shù)量和分工,從而促進(jìn)生物制造、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展?
北京時(shí)間3月19日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合成生物學(xué)研究所鐘超研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)Wyss研究所George Church教授團(tuán)隊(duì),在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表最新研究成果。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種基于重組酶的可編程細(xì)胞分化與比例控制平臺(tái),就像一個(gè)“生物程序員”,通過(guò)“預(yù)設(shè)規(guī)則”,能讓單一祖細(xì)胞自主生成多種子代細(xì)胞,并能定量調(diào)控該細(xì)胞的分化比例和順序。
該研究首次將復(fù)雜多細(xì)胞系統(tǒng)中“細(xì)胞分化比例”這一關(guān)鍵參數(shù)轉(zhuǎn)化為可預(yù)測(cè)、可計(jì)算、可工程化設(shè)計(jì)的對(duì)象,為復(fù)雜多細(xì)胞系統(tǒng)的理性構(gòu)建提供了全新方法,有望為活體材料、類器官構(gòu)建、智能生物制造等領(lǐng)域提供新的技術(shù)路徑。
給細(xì)胞裝上“指示牌”,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分化
過(guò)去,合成生物學(xué)已經(jīng)能夠在一定程度上調(diào)控細(xì)胞行為,但當(dāng)細(xì)胞類型增多時(shí),系統(tǒng)復(fù)雜度會(huì)迅速上升,同時(shí)也缺乏對(duì)子代細(xì)胞比例的精準(zhǔn)控制。如何讓一個(gè)細(xì)胞不僅“會(huì)分化”,還能夠“按比例分化”,一直是這一領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵問(wèn)題。
圍繞這一難題,研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一套能夠引導(dǎo)細(xì)胞“分岔選擇”的分化裝置,如同按上“指示牌”,當(dāng)誘導(dǎo)信號(hào)出現(xiàn)后,細(xì)胞會(huì)沿不同路徑分化,最終形成兩類不同命運(yùn)的子代。實(shí)驗(yàn)顯示,這套裝置在細(xì)菌、酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中都得到了驗(yàn)證,而且兩類子代細(xì)胞的比例并非完全隨機(jī),而是呈現(xiàn)出穩(wěn)定的定量關(guān)系。
為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控,團(tuán)隊(duì)對(duì)這一裝置進(jìn)行了持續(xù)優(yōu)化,最終將子代細(xì)胞的比例調(diào)控范圍拓展到約3%至97%——就像一個(gè)“細(xì)胞調(diào)色盤”,想要多少比例的子代細(xì)胞,就能調(diào)出多少。此外,團(tuán)隊(duì)還建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型,可以根據(jù)設(shè)計(jì)好的“開(kāi)關(guān)”結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)最終細(xì)胞的比例。這意味著,細(xì)胞分化從過(guò)去更依賴試驗(yàn)摸索,開(kāi)始走向“可設(shè)計(jì)、可預(yù)測(cè)”,這也正是定量合成生物學(xué)所強(qiáng)調(diào)的核心能力。
細(xì)胞不僅能精準(zhǔn)分化,還能“分工合作”
在進(jìn)一步的研究中,研究團(tuán)隊(duì)此前的系列技術(shù)整合成一種基于重組酶的可編程細(xì)胞分化與比例控制平臺(tái)。
在這一平臺(tái)上,研究人員不僅能夠調(diào)控細(xì)胞分化的結(jié)果,還能夠進(jìn)一步設(shè)計(jì)細(xì)胞之間的比例關(guān)系和分工方式。團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一個(gè)“菌群調(diào)色板”系統(tǒng),讓祖細(xì)胞分化為分別合成不同色素的兩類子代,通過(guò)調(diào)節(jié)比例,使整個(gè)群體呈現(xiàn)出從深紫到亮橙的連續(xù)顏色變化效果。
隨后,團(tuán)隊(duì)又將該平臺(tái)用于纖維素降解,讓不同子代細(xì)胞分別承擔(dān)不同任務(wù),在保持整體效率的同時(shí),顯著降低單個(gè)細(xì)胞承擔(dān)全部功能的負(fù)擔(dān)。換句話說(shuō),這個(gè)平臺(tái)不僅能夠讓細(xì)胞“分出來(lái)”,還能讓它們“分工合作”,進(jìn)一步展現(xiàn)出定量合成生物學(xué)在復(fù)雜細(xì)胞群體設(shè)計(jì)中的應(yīng)用潛力。
有望給活體材料構(gòu)建帶來(lái)新思路
除了實(shí)現(xiàn)“如何讓細(xì)胞精準(zhǔn)分化”,研究團(tuán)隊(duì)更關(guān)注的是,這種精準(zhǔn)分化未來(lái)能夠帶來(lái)什么?
通過(guò)這一創(chuàng)新平臺(tái),研究人員除了實(shí)現(xiàn)讓分化的細(xì)胞“分工合作”,還通過(guò)設(shè)定規(guī)則,將其組合起來(lái),形成具有一定空間結(jié)構(gòu)的細(xì)胞群體?!斑@意味著,細(xì)胞不再只是‘各自工作’,而是開(kāi)始具備構(gòu)建復(fù)雜系統(tǒng)的潛力,有望為組織工程和再生醫(yī)學(xué)拓展新的可能?!?論文通訊作者鐘超研究員表示。
“這不僅是在做微生物發(fā)酵,我們更希望推動(dòng)這些‘智能細(xì)胞’成長(zhǎng)為具有特定功能的‘活體材料’?!辩姵硎?,“例如,能夠自我修復(fù)的生物皮膚、可按需合成藥物的微型類器官,甚至可用于移植的人工組織雛形,都是值得期待的應(yīng)用場(chǎng)景?!?/span>
研究團(tuán)隊(duì)表示,下一步將繼續(xù)提升該平臺(tái)的穩(wěn)定性、精度和可擴(kuò)展性,并進(jìn)一步引入細(xì)胞“對(duì)話”、自反饋調(diào)控和環(huán)境響應(yīng)模塊,推動(dòng)其在工程活體材料、類器官構(gòu)建、組織工程和智能治療系統(tǒng)中的應(yīng)用驗(yàn)證。
隨著合成生物學(xué)持續(xù)向更復(fù)雜的生物制造體系演進(jìn),以定量設(shè)計(jì)為特征、能夠?qū)崿F(xiàn)分化、分工與自組織協(xié)同的底層技術(shù),有望在未來(lái)生物制造、生命健康等前沿方向發(fā)揮更大作用。
該研究中,深圳先進(jìn)院鐘超研究員、哈佛大學(xué)Wyss 研究所George M. Church教授與Tzu-Chieh Tang博士為共同通訊作者,深圳先進(jìn)院為第一完成單位。深圳先進(jìn)院安柏霖(青年研究員)全面主導(dǎo)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、平臺(tái)搭建與應(yīng)用拓展工作,張倩(項(xiàng)目副研究員)協(xié)助項(xiàng)目實(shí)施并完成雪花酵母構(gòu)建,王騰研究員負(fù)責(zé)白箱模型的建立與優(yōu)化。課題組其他成員在基因線路構(gòu)建、菌株與細(xì)胞體系搭建、數(shù)據(jù)采集分析及技術(shù)平臺(tái)支撐等方面協(xié)同攻關(guān),共同保障研究順利推進(jìn)。

合成基因線路通過(guò)重組酶開(kāi)關(guān)和反饋控制,對(duì)細(xì)胞群體比例進(jìn)行程序化調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)供圖
附件下載: