Nature | 深圳先進院構(gòu)建“定量合成基因線路”
自然界中,無論是動物發(fā)育還是微生物群落形成,復(fù)雜生命系統(tǒng)的建立都依賴細胞分化與功能分工。不同類型的細胞不僅承擔(dān)不同任務(wù),還要以特定比例和空間分布組織在一起,才能形成穩(wěn)定而高效的系統(tǒng)。
那么,我們能否通過“編程”,讓細胞按照設(shè)定的規(guī)則,主動分化成不同功能的子細胞,并精準(zhǔn)控制它們的數(shù)量和分工,從而促進生物制造、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展?
北京時間3月19日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國重點實驗室、合成生物學(xué)研究所鐘超研究員團隊聯(lián)合哈佛大學(xué)Wyss研究所George Church教授團隊,在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表最新研究成果。研究團隊構(gòu)建了一種基于重組酶的可編程細胞分化與比例控制平臺,就像一個“生物程序員”,通過“預(yù)設(shè)規(guī)則”,能讓單一祖細胞自主生成多種子代細胞,并能定量調(diào)控該細胞的分化比例和順序。
該研究首次將復(fù)雜多細胞系統(tǒng)中“細胞分化比例”這一關(guān)鍵參數(shù)轉(zhuǎn)化為可預(yù)測、可計算、可工程化設(shè)計的對象,為復(fù)雜多細胞系統(tǒng)的理性構(gòu)建提供了全新方法,有望為活體材料、類器官構(gòu)建、智能生物制造等領(lǐng)域提供新的技術(shù)路徑。
給細胞裝上“指示牌”,實現(xiàn)精準(zhǔn)分化
過去,合成生物學(xué)已經(jīng)能夠在一定程度上調(diào)控細胞行為,但當(dāng)細胞類型增多時,系統(tǒng)復(fù)雜度會迅速上升,同時也缺乏對子代細胞比例的精準(zhǔn)控制。如何讓一個細胞不僅“會分化”,還能夠“按比例分化”,一直是這一領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵問題。
圍繞這一難題,研究團隊開發(fā)出一套能夠引導(dǎo)細胞“分岔選擇”的分化裝置,如同按上“指示牌”,當(dāng)誘導(dǎo)信號出現(xiàn)后,細胞會沿不同路徑分化,最終形成兩類不同命運的子代。實驗顯示,這套裝置在細菌、酵母和哺乳動物細胞中都得到了驗證,而且兩類子代細胞的比例并非完全隨機,而是呈現(xiàn)出穩(wěn)定的定量關(guān)系。
為了進一步實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控,團隊對這一裝置進行了持續(xù)優(yōu)化,最終將子代細胞的比例調(diào)控范圍拓展到約3%至97%——就像一個“細胞調(diào)色盤”,想要多少比例的子代細胞,就能調(diào)出多少。此外,團隊還建立了一個數(shù)學(xué)模型,可以根據(jù)設(shè)計好的“開關(guān)”結(jié)構(gòu)預(yù)測最終細胞的比例。這意味著,細胞分化從過去更依賴試驗摸索,開始走向“可設(shè)計、可預(yù)測”,這也正是定量合成生物學(xué)所強調(diào)的核心能力。
細胞不僅能精準(zhǔn)分化,還能“分工合作”
在進一步的研究中,研究團隊此前的系列技術(shù)整合成一種基于重組酶的可編程細胞分化與比例控制平臺。
在這一平臺上,研究人員不僅能夠調(diào)控細胞分化的結(jié)果,還能夠進一步設(shè)計細胞之間的比例關(guān)系和分工方式。團隊首先構(gòu)建了一個“菌群調(diào)色板”系統(tǒng),讓祖細胞分化為分別合成不同色素的兩類子代,通過調(diào)節(jié)比例,使整個群體呈現(xiàn)出從深紫到亮橙的連續(xù)顏色變化效果。
隨后,團隊又將該平臺用于纖維素降解,讓不同子代細胞分別承擔(dān)不同任務(wù),在保持整體效率的同時,顯著降低單個細胞承擔(dān)全部功能的負擔(dān)。換句話說,這個平臺不僅能夠讓細胞“分出來”,還能讓它們“分工合作”,進一步展現(xiàn)出定量合成生物學(xué)在復(fù)雜細胞群體設(shè)計中的應(yīng)用潛力。
有望給活體材料構(gòu)建帶來新思路
除了實現(xiàn)“如何讓細胞精準(zhǔn)分化”,研究團隊更關(guān)注的是,這種精準(zhǔn)分化未來能夠帶來什么?
通過這一創(chuàng)新平臺,研究人員除了實現(xiàn)讓分化的細胞“分工合作”,還通過設(shè)定規(guī)則,將其組合起來,形成具有一定空間結(jié)構(gòu)的細胞群體?!斑@意味著,細胞不再只是‘各自工作’,而是開始具備構(gòu)建復(fù)雜系統(tǒng)的潛力,有望為組織工程和再生醫(yī)學(xué)拓展新的可能?!?論文通訊作者鐘超研究員表示。
“這不僅是在做微生物發(fā)酵,我們更希望推動這些‘智能細胞’成長為具有特定功能的‘活體材料’?!辩姵硎?,“例如,能夠自我修復(fù)的生物皮膚、可按需合成藥物的微型類器官,甚至可用于移植的人工組織雛形,都是值得期待的應(yīng)用場景?!?/span>
研究團隊表示,下一步將繼續(xù)提升該平臺的穩(wěn)定性、精度和可擴展性,并進一步引入細胞“對話”、自反饋調(diào)控和環(huán)境響應(yīng)模塊,推動其在工程活體材料、類器官構(gòu)建、組織工程和智能治療系統(tǒng)中的應(yīng)用驗證。
隨著合成生物學(xué)持續(xù)向更復(fù)雜的生物制造體系演進,以定量設(shè)計為特征、能夠?qū)崿F(xiàn)分化、分工與自組織協(xié)同的底層技術(shù),有望在未來生物制造、生命健康等前沿方向發(fā)揮更大作用。
該研究中,深圳先進院鐘超研究員、哈佛大學(xué)Wyss 研究所George M. Church教授與Tzu-Chieh Tang博士為共同通訊作者,深圳先進院為第一完成單位。深圳先進院安柏霖(青年研究員)全面主導(dǎo)實驗驗證、平臺搭建與應(yīng)用拓展工作,張倩(項目副研究員)協(xié)助項目實施并完成雪花酵母構(gòu)建,王騰研究員負責(zé)白箱模型的建立與優(yōu)化。課題組其他成員在基因線路構(gòu)建、菌株與細胞體系搭建、數(shù)據(jù)采集分析及技術(shù)平臺支撐等方面協(xié)同攻關(guān),共同保障研究順利推進。

合成基因線路通過重組酶開關(guān)和反饋控制,對細胞群體比例進行程序化調(diào)控。研究團隊供圖
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