Advanced Science | 研究揭示“脂肪組織–CMKLR1–睪丸巨噬細胞”軸調(diào)控男性生殖衰老機制
隨著年齡增長,男性性腺逐漸進入衰老狀態(tài),慢性低度炎癥開始侵蝕睪丸這一免疫特權(quán)器官抗炎微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。與此同時,許多男性在中年階段出現(xiàn)“發(fā)?!爆F(xiàn)象——這并非簡單的生活方式問題。最新研究顯示,中年期脂肪前體細胞增殖與分化程序發(fā)生改變,推動內(nèi)臟脂肪異常沉積,成為中年體重增加的直接原因。值得注意的是,多項研究發(fā)現(xiàn),男性性腺功能衰退的程度與肥胖水平呈顯著正相關(guān)。這一現(xiàn)象提示脂肪組織可能并非“旁觀者”,而是加速性腺衰老的重要參與者。中年期脂肪沉積如何通過代謝與免疫信號影響睪丸穩(wěn)態(tài),進而推動性腺衰老,正成為亟待回答的關(guān)鍵科學(xué)問題。
1月15日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所代謝生殖中心張鍵團隊在 Advanced Science雜志發(fā)表最新研究 "Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages"。研究團隊整合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、人–鼠同源性數(shù)據(jù)庫挖掘、以及基于受體拮抗肽和生活方式干預(yù)的多種動物模型,系統(tǒng)解析了中年期肥胖相關(guān)代謝信號與男性性腺衰老之間的內(nèi)在聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn),脂肪因子Chemerin可通過其受體CMKLR1調(diào)控睪丸組織駐留巨噬細胞的免疫代謝命運。在中年階段,CMKLR1信號異常激活,驅(qū)動睪丸巨噬細胞發(fā)生代謝與功能重編程,促炎反應(yīng)增強,從而干擾精子發(fā)生。進一步研究表明,靶向抑制CMKLR1或采用高強度間歇運動干預(yù),均可有效重塑睪丸免疫代謝穩(wěn)態(tài),為延緩男性生殖衰老提供新的干預(yù)思路。
研究人員首先在中年期雄性小鼠模型(33–57周齡,對應(yīng)人類約33.3–46.8歲)中觀察到顯著的年齡相關(guān)內(nèi)臟脂肪堆積?;诓G丸單細胞RNA測序分析,研究發(fā)現(xiàn),與33周齡對照組相比,57周齡中年小鼠中CMKLR1?睪丸巨噬細胞的趨化因子基因表達發(fā)生顯著改變,并伴隨M2標(biāo)記物減弱及促炎因子白介素-1β(IL-1β)上調(diào)。進一步亞群分析顯示,表達 CMKLR1 的 CD206LoMHCIIHi睪丸巨噬細胞在中年階段出現(xiàn)糖酵解相關(guān)基因顯著增強,提示其發(fā)生促炎型的免疫代謝重編程。值得注意的是,這一變化在人與小鼠之間具有進化保守性。在高BMI的老年男性睪丸中,同樣檢測到 CMKLR1?CD206LoMHCIIHi巨噬細胞的促炎代謝重編程特征,提示肥胖相關(guān)代謝信號可能共同驅(qū)動人和小鼠的性腺免疫衰老。
為明確CMKLR1在這一過程中的因果作用,研究者進一步分析Cmklr1?/?成年小鼠的睪丸巨噬細胞。結(jié)果顯示,其睪丸巨噬細胞發(fā)生了向抗炎和M2 極化方向的代謝重編程,并伴隨脂質(zhì)分解相關(guān)基因表達上調(diào),表明CMKLR1是調(diào)控睪丸巨噬細胞促炎命運的關(guān)鍵受體。在干預(yù)層面,研究發(fā)現(xiàn)CMKLR1拮抗肽P12C5不僅能夠抑制中年期內(nèi)臟脂肪擴張、改善糖耐量,還可顯著延緩性腺衰老。單細胞測序結(jié)果進一步證實,P12C5 處理后,睪丸CMKLR1?CD206LoMHCIIHi巨噬細胞呈現(xiàn)脂質(zhì)分解相關(guān)基因表達增強的趨勢。此外,研究團隊還評估了非藥物干預(yù)策略。通過比較中等強度持續(xù)運動(MICT)和高強度間歇運動(HIIT),作者發(fā)現(xiàn)長期HIIT能顯著上調(diào)該巨噬細胞亞群氧化呼吸鏈相關(guān)基因,并促進M2極化標(biāo)記物CD206的恢復(fù)性上調(diào),從而有助于維持睪丸抗炎免疫微環(huán)境。
該研究系統(tǒng)揭示了中年期“脂肪組織–CMKLR1–睪丸巨噬細胞” 軸在性腺免疫衰老中的關(guān)鍵作用,為通過靶向代謝–免疫通路或生活方式干預(yù)延緩男性生殖衰老提供了重要理論依據(jù)和潛在實踐方案。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所代謝生殖中心張鍵研究員、楊雅莉高級工程師和暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)系唐佳教授為該論文通訊作者。張鍵團隊的博士研究生朱震東為論文第一作者(唯一)。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項資金、深圳市科技創(chuàng)新局、深圳市代謝健康重點實驗室、深圳市代謝與生殖靶向投遞技術(shù)概念驗證中心、深圳中歐創(chuàng)新醫(yī)藥與健康研究中心等支持。

中年衰老過程中脂肪組織信號經(jīng)?CMKLR1?調(diào)控睪丸巨噬細胞代謝-免疫狀態(tài)及其干預(yù)機制示意圖
原文鏈接:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515166
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