Nature Communications | CPPTACs介導的細胞膜蛋白靶向降解
細胞膜蛋白作為藥物研發(fā)的核心靶點,其重要性已被大量臨床藥物證實。細胞膜蛋白靶向降解技術能選擇性清除致病蛋白,展現(xiàn)出更強治療潛力,開辟了藥物研發(fā)的新范式。
近日,由中國科學院深圳先進技術研究院醫(yī)藥所房麗晶研究員、陳亮副研究員與李紅昌研究員組成的學科交叉團隊,在細胞膜蛋白靶向降解技術方面取得重要進展。該團隊成功開發(fā)出一種新型穿膜肽介導的膜蛋白靶向降解技術——CPPTACs。該技術利用穿膜肽(CPPs)誘導的內吞作用,在不依賴溶酶體轉運受體的情況下,成功實現(xiàn)了疾病相關膜蛋白的高效特異性降解,具有結構簡潔、治療窗口寬、適用性廣等優(yōu)勢,為靶向膜蛋白降解提供了普適性解決方案。該成果以“Targeted Degradation of Cell Surface Proteins through Endocytosis Triggered by Cell-Penetrating Peptide-Small Molecule Conjugates”為題發(fā)表于國際學術期刊《自然·通訊》(Nature Communications)。
近年來興起的以LYTACs為代表的多種膜蛋白靶向降解技術,利用雙功能分子在細胞膜表面橋接靶蛋白與特定溶酶體轉運受體(LTR),以借助LTR的內吞作用將靶蛋白轉運至溶酶體降解。然而,此類技術的降解效率和適用范圍受限于LTRs的活性和表達水平,且“綁架”這些功能受體可能引發(fā)潛在副作用。因此,開發(fā)不依賴特定受體、適用性更廣的膜蛋白降解技術成為迫切需求。
針對上述問題,研究團隊創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于穿膜肽(CPP)的膜蛋白靶向降解策略—CPPTACs(CPP-mediated lysosome-targeting chimeras)。CPPTAC降解劑由一個穿膜肽與一種靶蛋白(POI)配體偶聯(lián)得到,能夠通過多種不同的CPP驅動細胞膜和胞外POI的內吞,并將其運輸?shù)饺苊阁w中進行降解。在細胞水平,CPPTACs能夠高效降解PD-L1、CAIX以及CB2R等多種疾病相關的膜蛋白。在動物模型中,CPPTAC也能夠誘導靶標蛋白(PD-L1)降解,并且在小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用和低毒副作用。團隊進一步采用CRISPR knockout library和競爭性抑制實驗研究了影響CPPTACs作用的關鍵因素。研究表明,CPPTACs的作用機制依賴于其正電荷與細胞膜上蛋白聚糖負電荷之間的靜電相互作用,而非通過單一的溶酶體轉運受體。該機制克服了現(xiàn)有靶向降解技術對特定受體的依賴性,為細胞膜蛋白的靶向降解提供了一種簡單且通用的策略,在化學生物學和藥物化學領域具有重要應用潛力。
深圳先進院研究助理何婉儀,陳從麗,鄭紀維和博士后李艷艷為該論文的共同第一作者;房麗晶研究員、陳亮副研究員和李紅昌研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、廣東省自然科學基金、深圳市醫(yī)學科學院和深圳市科技創(chuàng)新局項目的資助。

文章上線截圖https://www.nature.com/articles/s41467-025-62776-w

CPPTACs降解劑的構建原理和作用模式圖
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