Nature Communications | CPPTACs介導(dǎo)的細(xì)胞膜蛋白靶向降解
細(xì)胞膜蛋白作為藥物研發(fā)的核心靶點(diǎn),其重要性已被大量臨床藥物證實(shí)。細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)能選擇性清除致病蛋白,展現(xiàn)出更強(qiáng)治療潛力,開辟了藥物研發(fā)的新范式。
近日,由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所房麗晶研究員、陳亮副研究員與李紅昌研究員組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì),在細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)方面取得重要進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出一種新型穿膜肽介導(dǎo)的膜蛋白靶向降解技術(shù)——CPPTACs。該技術(shù)利用穿膜肽(CPPs)誘導(dǎo)的內(nèi)吞作用,在不依賴溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)受體的情況下,成功實(shí)現(xiàn)了疾病相關(guān)膜蛋白的高效特異性降解,具有結(jié)構(gòu)簡潔、治療窗口寬、適用性廣等優(yōu)勢,為靶向膜蛋白降解提供了普適性解決方案。該成果以“Targeted Degradation of Cell Surface Proteins through Endocytosis Triggered by Cell-Penetrating Peptide-Small Molecule Conjugates”為題發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》(Nature Communications)。
近年來興起的以LYTACs為代表的多種膜蛋白靶向降解技術(shù),利用雙功能分子在細(xì)胞膜表面橋接靶蛋白與特定溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)受體(LTR),以借助LTR的內(nèi)吞作用將靶蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。然而,此類技術(shù)的降解效率和適用范圍受限于LTRs的活性和表達(dá)水平,且“綁架”這些功能受體可能引發(fā)潛在副作用。因此,開發(fā)不依賴特定受體、適用性更廣的膜蛋白降解技術(shù)成為迫切需求。
針對(duì)上述問題,研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于穿膜肽(CPP)的膜蛋白靶向降解策略—CPPTACs(CPP-mediated lysosome-targeting chimeras)。CPPTAC降解劑由一個(gè)穿膜肽與一種靶蛋白(POI)配體偶聯(lián)得到,能夠通過多種不同的CPP驅(qū)動(dòng)細(xì)胞膜和胞外POI的內(nèi)吞,并將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中進(jìn)行降解。在細(xì)胞水平,CPPTACs能夠高效降解PD-L1、CAIX以及CB2R等多種疾病相關(guān)的膜蛋白。在動(dòng)物模型中,CPPTAC也能夠誘導(dǎo)靶標(biāo)蛋白(PD-L1)降解,并且在小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用和低毒副作用。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采用CRISPR knockout library和競爭性抑制實(shí)驗(yàn)研究了影響CPPTACs作用的關(guān)鍵因素。研究表明,CPPTACs的作用機(jī)制依賴于其正電荷與細(xì)胞膜上蛋白聚糖負(fù)電荷之間的靜電相互作用,而非通過單一的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)受體。該機(jī)制克服了現(xiàn)有靶向降解技術(shù)對(duì)特定受體的依賴性,為細(xì)胞膜蛋白的靶向降解提供了一種簡單且通用的策略,在化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用潛力。
深圳先進(jìn)院研究助理何婉儀,陳從麗,鄭紀(jì)維和博士后李艷艷為該論文的共同第一作者;房麗晶研究員、陳亮副研究員和李紅昌研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市醫(yī)學(xué)科學(xué)院和深圳市科技創(chuàng)新局項(xiàng)目的資助。

文章上線截圖https://www.nature.com/articles/s41467-025-62776-w

CPPTACs降解劑的構(gòu)建原理和作用模式圖
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