Nat. Rev. Bioeng. | 劉陳立/趙國(guó)屏:開(kāi)拓“定量合成生物學(xué)”新范式,驅(qū)動(dòng)復(fù)雜生物系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)
合成生物學(xué)正成為推動(dòng)下一代生物制造和生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展的強(qiáng)大引擎。近二十年來(lái),隨著DNA合成、基因編輯等技術(shù)的不斷革新,人們構(gòu)建合成生物系統(tǒng)的能力迅速提升,但作為構(gòu)建基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)能力仍然十分有限。由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜性,即使各個(gè)元件的功能已知,它們組合在一起所產(chǎn)生的系統(tǒng)卻不一定會(huì)表現(xiàn)出預(yù)期的功能。要理性設(shè)計(jì)具備特定功能的合成系統(tǒng),必須對(duì)自然系統(tǒng)功能涌現(xiàn)的原理有深刻理解,而這是迄今為止的合成生物學(xué)研究鮮少涉及的。
7月24日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉陳立研究員與中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙國(guó)屏研究員在Nature Reviews Bioengineering雜志在線發(fā)表了題為“Quantitative?Synthetic Biology”的評(píng)述文章,在國(guó)際上首次闡釋“定量合成生物學(xué)”這一新領(lǐng)域方向的研究范式與學(xué)科內(nèi)涵,為合成生物學(xué)的下一步發(fā)展提出了建議。

文章上線截圖
目前,大部分合成生物系統(tǒng)的構(gòu)建主要依靠人工反復(fù)試錯(cuò),這種方法速度慢、效率低,極大限制了合成生物學(xué)的發(fā)展。因此,合成生物學(xué)目前面臨的最大挑戰(zhàn)之一,就是如何提高理性設(shè)計(jì)的能力。只有當(dāng)設(shè)計(jì)能力與合成能力有效協(xié)同時(shí),合成為設(shè)計(jì)提供驗(yàn)證,設(shè)計(jì)為合成提供指導(dǎo),形成“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的閉環(huán),才有望可靠地、高效地構(gòu)建更加精密復(fù)雜的生物系統(tǒng)。
因此,合成生物學(xué)需要發(fā)展更為成熟的理論和方法體系,為生物系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)—合成生物學(xué)有必要向定量合成生物學(xué)的新高度上升。作者提出,所謂理性設(shè)計(jì),就是基于“預(yù)測(cè)”的設(shè)計(jì)。當(dāng)把生物分子、基因、線路組合為合成生物系統(tǒng)時(shí),如果能對(duì)系統(tǒng)的行為與功能作出精確預(yù)測(cè),就能預(yù)知如何構(gòu)建系統(tǒng)才能得到預(yù)期的功能,從而避免反復(fù)試錯(cuò)。

圖1:定量合成生物學(xué)的三種研究范式
作者總結(jié)了定量合成生物學(xué)的三種實(shí)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)的研究范式:
一、基于原理的設(shè)計(jì)(圖1a)
要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行理性設(shè)計(jì),需要建立能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行精確預(yù)測(cè)的模型。通常,模型是對(duì)生物系統(tǒng)內(nèi)部機(jī)制的抽象,能幫助我們理解功能背后的系統(tǒng)邏輯架構(gòu)(拓?fù)浣Y(jié)構(gòu))。對(duì)于較為簡(jiǎn)單的生物功能,我們有成熟的理論模型。因此,合成生物學(xué)早期的很多經(jīng)典工作采用的是這一范式。這一“自上而下”的范式,首先通過(guò)建立數(shù)理模型探索功能產(chǎn)生的原理,獲得能產(chǎn)生目標(biāo)功能的系統(tǒng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),然后根據(jù)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)具體的生物元件。
二、自下而上的設(shè)計(jì)(圖1b)
隨著合成生物學(xué)發(fā)展,合成生物系統(tǒng)日趨復(fù)雜,從功能出發(fā)建立理論模型變成了極大的挑戰(zhàn),“自上而下”的設(shè)計(jì)變得十分困難。因此,很多研究采取了“自下而上”的策略。這一策略從元件出發(fā),最初階段是反復(fù)試錯(cuò):通過(guò)嘗試元件不同的組裝方式來(lái)探索可能出現(xiàn)的功能。在“碰運(yùn)氣”的過(guò)程中,可能得到我們感興趣的功能。過(guò)去,合成生物學(xué)研究往往止步于此,但進(jìn)入定量合成生物學(xué)領(lǐng)域,工作才剛剛開(kāi)始:得到預(yù)期功能的系統(tǒng)后,由于系統(tǒng)內(nèi)部的元件已知,我們可以推測(cè)其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),建立數(shù)理模型,然后利用合成系統(tǒng)驗(yàn)證模型,闡明其功能產(chǎn)生的原理。另一種常見(jiàn)的情況是,在這“合成”-“嘗試”過(guò)程中出現(xiàn)了“非預(yù)期的功能”。在以往的合成生物學(xué)研究中,這些發(fā)現(xiàn)往往被忽視,而對(duì)于定量合成生物學(xué)來(lái)說(shuō),卻常常能指引新原理的發(fā)現(xiàn)。一旦理解了原理,我們就能基于原理設(shè)計(jì)產(chǎn)生類似或更為復(fù)雜功能的合成系統(tǒng)。在這個(gè)過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)的涌現(xiàn)原理一般是天然生物系統(tǒng)和合成生物系統(tǒng)兩者都遵守的規(guī)則。因此,這些原理的發(fā)現(xiàn)也將推動(dòng)基礎(chǔ)生命科學(xué)的進(jìn)步。
三、人工智能(AI)輔助的設(shè)計(jì)(圖1c)
AI的發(fā)展為生物系統(tǒng)的定量預(yù)測(cè)提供了新的路徑。基于AI的算法不需要理解生物系統(tǒng)內(nèi)部的工作原理,而是基于大數(shù)據(jù),尋找元件與功能之間的隱藏規(guī)律,從而預(yù)測(cè)產(chǎn)生特定功能應(yīng)該如何設(shè)計(jì)元件。這一范式依賴于海量高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù),因此,未來(lái)的合成生物學(xué)需要自動(dòng)化、高通量的設(shè)備平臺(tái)和標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)方法。當(dāng)前,全球已興起建設(shè)自動(dòng)化生物鑄造廠(biofoundry)的熱潮,利用自動(dòng)化技術(shù)高效構(gòu)建與測(cè)試合成生物系統(tǒng),不僅為AI提供在系統(tǒng)設(shè)計(jì)(包括各種重要的對(duì)照)指導(dǎo)下,利用機(jī)器自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生(排除人因操作誤差)的標(biāo)準(zhǔn)化定量的海量數(shù)據(jù),快速完成“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的迭代,快速獲得目標(biāo)功能;也能真正提升范式二中的人工試錯(cuò)的水準(zhǔn),真正實(shí)現(xiàn)在高質(zhì)量大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上利用大模型的機(jī)器學(xué)習(xí)指引新原理的發(fā)現(xiàn)。
以上三種設(shè)計(jì)范式都強(qiáng)調(diào)與定量分析方法的緊密結(jié)合,利用數(shù)理邏輯與定量關(guān)系對(duì)生物系統(tǒng)作出定量預(yù)測(cè),為合成生物系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)提供依據(jù)。因此,作者提出“定量合成生物學(xué)”這一合成生物學(xué)的發(fā)展方向。定量合成生物學(xué)吸收定量生物學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)的思維與方法,建立可定量預(yù)測(cè)生物系統(tǒng)的數(shù)理或AI模型,指導(dǎo)合成生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與構(gòu)建,從而解決“理性設(shè)計(jì)”這一合成生物學(xué)的瓶頸問(wèn)題。發(fā)展定量合成生物學(xué),將推動(dòng)合成生物學(xué)從定性、描述性、局部性的研究,向定量、理論化和系統(tǒng)化的變革。同時(shí),定量合成生物學(xué)將使人們?cè)鲞M(jìn)對(duì)生命系統(tǒng)的基礎(chǔ)認(rèn)識(shí),更好地理解生命體的基本規(guī)律與設(shè)計(jì)原則,從而使合成生物學(xué)不再僅僅作為一門工程技術(shù)性的學(xué)科,而成為推動(dòng)基礎(chǔ)生物科學(xué)的重要力量?;A(chǔ)生命科學(xué)研究與合成生物學(xué)研究二者的螺旋上升,會(huì)真正開(kāi)啟生命科學(xué)研究革命之門,同時(shí)引領(lǐng)新一代生物技術(shù)和工程生物學(xué)的發(fā)展。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉陳立研究員與中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙國(guó)屏研究員為本文的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉陳立課題組副研究員羅楠為第一作者。本工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金多個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
定量合成生物學(xué)發(fā)展歷程
2017年,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院設(shè)立定量合成生物學(xué)研究中心,首次提出定量合成生物學(xué)這一交叉學(xué)科概念。
2020年,該中心獲批中國(guó)科學(xué)院定量工程生物學(xué)創(chuàng)新交叉團(tuán)隊(duì)和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。
2021年,我國(guó)召開(kāi)定量合成生物學(xué)香山科學(xué)會(huì)議。2023年6月,深圳先進(jìn)院獲批建設(shè)定量合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(中國(guó)科學(xué)院)。
在這個(gè)歷程中,定量合成生物學(xué)這一新方向已逐步獲得領(lǐng)域同行的認(rèn)可和關(guān)注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科學(xué)通報(bào)》、《合成生物學(xué)》等國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊相繼出版“定量合成生物學(xué)”專輯;2024年最新召開(kāi)的合成生物學(xué)國(guó)際會(huì)議——合成、工程、進(jìn)化和設(shè)計(jì)(SEED)會(huì)議上特別設(shè)立了“建模和定量合成生物學(xué)”專題研討會(huì);美國(guó)Duke大學(xué)和意大利TIGEM研究所等國(guó)際科研機(jī)構(gòu)也開(kāi)始布局“定量合成生物學(xué)”方向。
附件下載: