Nature Genetics | 黏連蛋白復(fù)合體阻止跨結(jié)構(gòu)域基因的共轉(zhuǎn)錄過程
基因組三維結(jié)構(gòu)研究是當(dāng)前基因調(diào)控領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在過去10年里,4D Nucleosome等研究項(xiàng)目的實(shí)施,雖然詳細(xì)闡明了基因組三維結(jié)構(gòu)的折疊機(jī)理及其分子調(diào)控機(jī)制,并且發(fā)現(xiàn)了基因組局部結(jié)構(gòu)的變化可以影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),但對(duì)基因組三維結(jié)構(gòu)的生物學(xué)功能卻還不清楚。具體來說,基因組的三維結(jié)構(gòu)對(duì)于基因轉(zhuǎn)錄是否存在一個(gè)普遍性的調(diào)控機(jī)制還不為人知。
7月24日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所生物醫(yī)學(xué)光學(xué)與分子影像研究中心董鵬研究員等,與美國霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究中心/珍利亞研究所 (HHMI/Janelia Research Campus) Zhe Liu等合作,在Nature Genetics上發(fā)表了題為?“Cohesin prevents cross-domain gene co-activation”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了黏連蛋白復(fù)合體 (Cohesin complex)?可以通過控制三維基因組的折疊來阻止跨結(jié)構(gòu)域基因共轉(zhuǎn)錄,從而揭示了基因組三維結(jié)構(gòu)參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的普遍性作用機(jī)制。

論文上線截圖
該研究通過結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序和單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序(ATAC-seq),發(fā)現(xiàn)Cohesin復(fù)合體的缺失,除了會(huì)顯著影響基因組的折疊,還會(huì)促進(jìn)不同開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域之內(nèi)基因的共表達(dá)(Co-activation)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域之間的協(xié)同開放(Chromatin co-accessibility)?;诖私Y(jié)果,研究者提出了“基因組三維結(jié)構(gòu)參與基因轉(zhuǎn)錄共調(diào)控”的科學(xué)假設(shè)。該研究進(jìn)一步利用基于內(nèi)含子順序雜交(Intron seq-FISH)的空間基因組學(xué)方法、單分子定位超高分辨率成像和活細(xì)胞單分子示蹤等技術(shù),在全基因組和染色體水平上驗(yàn)證了上述科學(xué)假設(shè)。

新的基因調(diào)控方式——基于染色質(zhì)折疊和共享轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)器的基因共調(diào)控模式
與經(jīng)典的增強(qiáng)子——啟動(dòng)子相互作用調(diào)控基因表達(dá)的方式不同,這是一種全新的基因調(diào)控方式。在結(jié)構(gòu)上,這種調(diào)控方式是相關(guān)基因通過空間聚集實(shí)現(xiàn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄共調(diào)控;在功能上,轉(zhuǎn)錄共調(diào)控并不影響基因的表達(dá)量,但是調(diào)控相關(guān)基因在同一細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)聯(lián)程度。傳統(tǒng)的生物化學(xué)和基因組學(xué)方法很難檢測(cè)到這些細(xì)微的差異,而單細(xì)胞分析技術(shù)和超高分辨率成像方法為解決這些問題提供了新的選項(xiàng)。
董鵬研究員為本文的第一作者兼通訊作者,Zhe Liu為本文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到了HHMI/Janelia Research Campus的Zhe Liu實(shí)驗(yàn)室、斯坦福大學(xué)Howard Y. Chang教授實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)爾灣分校Arthur D. Lander教授的技術(shù)支持,在國家自然科學(xué)基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和深圳市醫(yī)學(xué)專項(xiàng)等經(jīng)費(fèi)的資助下完成。
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