Trends in Immunology觀點(diǎn)文章丨李漢杰/王冠琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)關(guān)于人體巨噬細(xì)胞研究新進(jìn)展及研究策略
巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成成分,?在識(shí)別吞噬病原體、抵抗感染、器官生成、組織重塑、代謝適應(yīng)、疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
近日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的李漢杰與復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院的王冠琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在Cell Press細(xì)胞出版社旗下期刊Trends in Immunology發(fā)表了題為 “Approaches for studying human macrophages”的觀點(diǎn)文章。

文章截圖
該文系統(tǒng)回顧了近年人體巨噬細(xì)胞多樣性、發(fā)育和功能的最新研究進(jìn)展,提出了綜合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)和基于人工智能的計(jì)算工具等方法研究人體組織駐留巨噬細(xì)胞的組合策略,從而更好的理解組織駐留巨噬細(xì)胞的起源、發(fā)育、功能,為巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病(包括癌癥、自身免疫性疾病和衰老相關(guān)疾?。┑闹委熖峁┬滤悸贰?/span>
人體巨噬細(xì)胞研究的新方法
巨噬細(xì)胞的功能與其所駐留的組織相適應(yīng)、受到所處微環(huán)境的影響。小鼠等嚙齒類動(dòng)物模型是研究組織駐留巨噬細(xì)胞起源、分化、多樣性、功能的強(qiáng)有力工具。在過(guò)去的二十年里,研究人員在小鼠巨噬細(xì)胞的研究中取得了顯著進(jìn)展,而對(duì)人體巨噬細(xì)胞的了解仍處于前期。由于小鼠與人在解剖結(jié)構(gòu)、組織功能復(fù)雜性、先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育激活等方面存在顯著差異,進(jìn)一步研究人體巨噬細(xì)胞的特征和發(fā)育至關(guān)重要,有助于開(kāi)發(fā)靶向巨噬細(xì)胞治療人體疾病的新方法。
盡管人體巨噬細(xì)胞研究面臨許多挑戰(zhàn),如樣品的可及性、功能檢測(cè)的可能性、遺傳修飾的復(fù)雜性、遺傳異質(zhì)性等。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)和基于人工智能的計(jì)算工具等技術(shù)和分析手段的進(jìn)步,為研究人體巨噬細(xì)胞提供了前所未有的機(jī)會(huì),巨噬細(xì)胞在人體組織中的多樣性、發(fā)育起源、微環(huán)境和功能被逐漸揭開(kāi)。
繪制人體巨噬細(xì)胞的時(shí)空多樣性
對(duì)不同發(fā)育階段的各器官組織進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析有助于對(duì)全面描述人體巨噬細(xì)胞的多樣性(圖1A)。前期研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同器官的巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組相似高。例如,兩個(gè)研究組各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn),位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)外的類小膠質(zhì)細(xì)胞與CNS中的傳統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞擁有相似的轉(zhuǎn)錄組,這挑戰(zhàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞僅在CNS中分化的傳統(tǒng)觀念。考慮到組織駐留巨噬細(xì)胞的表型受其發(fā)育歷程和組織微環(huán)境的影響,來(lái)源于同一祖細(xì)胞群的不同組織器官中的駐留巨噬細(xì)胞,可能會(huì)展現(xiàn)出相似的轉(zhuǎn)錄組。

圖1 人體巨噬細(xì)胞研究策略組合
長(zhǎng)期以來(lái),組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的分類與命名主要是基于它們所處的位置。基于最新的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組結(jié)果,有必要重新考慮這種分類方法?;诰奘杉?xì)胞的祖細(xì)胞來(lái)源和分子表型進(jìn)行分類,可能能夠更準(zhǔn)確地描述它們的多樣性和功能。
人體巨噬細(xì)胞的發(fā)育起源和譜系追蹤
高時(shí)空分辨率的單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)有助于描繪巨噬細(xì)胞的發(fā)育軌跡。前期基于多個(gè)時(shí)間點(diǎn)和多個(gè)組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究表明,小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出平行的分化過(guò)程,但其他組織駐留巨噬細(xì)胞的發(fā)育起源還需要進(jìn)一步探索。除了單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù),綜合多種譜系追蹤方法,包括基于時(shí)間尺度的類器官平臺(tái)、基于機(jī)器學(xué)習(xí)的計(jì)算方法、線粒體突變條形碼策略等,有助于更好的理解巨噬細(xì)胞的時(shí)空發(fā)育過(guò)程(圖1B)。
組織駐留巨噬細(xì)胞與其微環(huán)境的相互作用
組織微環(huán)境調(diào)控組織駐留巨噬細(xì)胞的成熟與功能,組織駐留巨噬細(xì)胞又反過(guò)來(lái)與其微環(huán)境相互作用,共同維持組織與機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。許多駐留巨噬細(xì)胞與其駐留的微環(huán)境中的其他細(xì)胞類群在進(jìn)化上是保守的。例如,人和小鼠的Kupffer細(xì)胞均位于肝竇中,位于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的頂部,形成肝細(xì)胞和血液之間的屏障,這種共進(jìn)化模式表明了巨噬細(xì)胞及其組織微環(huán)境功能相互作用??臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、高度多重免疫熒光技術(shù)、類器官等技術(shù)的綜合應(yīng)用,能夠精細(xì)解析這些細(xì)胞間相互作用及其背后的分子機(jī)制 (圖1C)。
解碼組織駐留巨噬細(xì)胞的功能
深度分析臨床樣本中的巨噬細(xì)胞有助于理解人體巨噬細(xì)胞在疾病中的角色,巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性、豐度、表型、功能狀態(tài)和基因表達(dá)模式已被證明與某些疾病的進(jìn)展階段相關(guān)聯(lián)。疾病狀態(tài)下巨噬細(xì)胞亞型的特征表達(dá)模式有望被用于疾病診斷、進(jìn)展和預(yù)后,進(jìn)一步結(jié)合功能實(shí)驗(yàn),有助于發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)。使用類器官-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以有效的幫助研究人員更多地了解巨噬細(xì)胞如何影響器官發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病。例如,最近共同培養(yǎng)人腦類器官和誘導(dǎo)的原始巨噬細(xì)胞的研究表明,小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)提供特定代謝物來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化。為了研究人小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮D。┲械淖饔茫梢圆捎眠@種使用類腦器官的系統(tǒng),特別是來(lái)源于患者細(xì)胞的類器官系統(tǒng)。
盡管嚙齒類動(dòng)物特別是小鼠,被廣泛用于研究組織駐留巨噬細(xì)胞的功能。但是,特定巨噬細(xì)胞群,如皮膚中的小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞,在小鼠或大鼠中并不存在。不同物種的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的比較研究有助于識(shí)別細(xì)胞群同源關(guān)系并確定功能研究適合的動(dòng)物模型。更好地了解跨物種組織駐留巨噬細(xì)胞群的相似性和差異對(duì)于選擇最合適的動(dòng)物模型來(lái)研究特定巨噬細(xì)胞功能及其在各種疾病中的作用至關(guān)重要。在常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和豬值得注意,這些物種在進(jìn)化、生理或基因方面與人更接近,有可能提供人體免疫反應(yīng)和巨噬細(xì)胞功能的更高相似性和多樣性,達(dá)到更有效的臨床前實(shí)驗(yàn)和靶向治療(圖1D)。
本文總結(jié)了關(guān)于人體巨噬細(xì)胞多樣性、發(fā)展和功能的最新研究進(jìn)展,指出綜合應(yīng)用多種研究策略有助于理解人體巨噬細(xì)胞這一免疫學(xué)的前沿科學(xué)問(wèn)題,對(duì)理解人體健康和疾病具有深遠(yuǎn)的意義。該研究獲國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、深圳市科技計(jì)劃、深圳市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)基金、復(fù)旦大學(xué)啟動(dòng)基金及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的支持。
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論文作者介紹
李漢杰,研究員,博士生導(dǎo)師。李漢杰課題組采用“數(shù)據(jù)和假說(shuō)雙驅(qū)動(dòng)”的研究范式,利用計(jì)算生物學(xué),分子細(xì)胞生物學(xué),臨床樣本和動(dòng)物模型,深入探究人體免疫細(xì)胞在發(fā)育,健康及疾病狀態(tài)下的發(fā)育分化與功能。以通訊或第一作者(含共同)發(fā)表多篇高水平論文,包括Cell(2023,2019)、Cell Research(2020,2012)、Cell Reports Medicine?(2024) 、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports等期刊,總引用超3800次。成果入選2023年國(guó)內(nèi)十大科技新聞(科技日?qǐng)?bào)),2023年深圳市科技創(chuàng)新十件大事(深圳特區(qū)報(bào))。曾榮獲歐盟“瑪麗-居里獎(jiǎng)學(xué)金”、德國(guó)“洪堡學(xué)者”。作為首席科學(xué)家,主持科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)。李漢杰實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招收計(jì)算生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究生/博士后,歡迎有志之士前來(lái)咨詢并加入我們的研究團(tuán)隊(duì)。
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