Chemical Engineering Journal | 新型納米組裝體為增強化療-免疫協(xié)同治療提出新策略
近些年,盡管癌癥的治療手段取得了顯著的進步,化療依然在許多癌癥治療中占據(jù)著核心地位。然而,化療的長期應(yīng)用往往伴隨著多重耐藥性?(MDR)的問題,這也對化療有效性構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。此外,化療與免疫聯(lián)合療法已成為治療各種晚期癌癥的標(biāo)準(zhǔn)方法,若能解決化療耐藥性的問題將有希望大幅度提升患者的生存質(zhì)量。因此,開發(fā)一種有效的、創(chuàng)新的化療-免疫-協(xié)同療法,以克服化療耐藥,增強協(xié)同治療效果,減少副作用,有效治療晚期癌癥,將極大地造福癌癥患者。
5月2日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院李洋團隊在Chemical Engineering Journal在線發(fā)表了一篇題為“Nano-assemblies overcome cancer multidrug resistance for effectively synergistic chemo-immuno-oncotherapy”的研究文章。這項工作創(chuàng)新性的設(shè)計開發(fā)了兩種基于DSPE-PEG的脂質(zhì)聚合物DSPE-PEG-DOX和DSPE-PEG-PDA,分別用于在腫瘤微環(huán)境中低酸響應(yīng)釋放化療藥物-多柔比星(DOX)和缺氧響應(yīng)釋放聚多巴胺(PDA)。同時,在兩種聚合物自組裝過程中,芯層負(fù)載的佐劑-辛伐他汀(SIM)通過緩釋到腫瘤微環(huán)境進一步增強免疫細(xì)胞浸潤與活化。在多種化療耐藥動物腫瘤模型中,納米組裝體均表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長,增強相關(guān)免疫細(xì)胞活化的作用。
為了跟進最新的臨床應(yīng)用研究,研究人員進一步探究了這種新型納米組裝體與免疫檢查點抑制劑(αPD-1)聯(lián)合治療時對晚期腫瘤模型的治療效果,聯(lián)合用藥組展現(xiàn)出高于其他治療組的腫瘤抑制效果。該研究為進一步解決化療晚期患者的耐藥性和增強化療-免疫協(xié)同治療,提出了全新的治療策略。

文章上線截圖
化療耐藥腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽(GSH)含量顯著高于普通腫瘤細(xì)胞,而GSH能顯著拮抗化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ROS含量,從而減弱化療藥物藥效。因此,下調(diào)耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH可作為治療靶點?;贕SH與PDA可以發(fā)生親核加成反應(yīng),從而消耗GSH,向腫瘤微環(huán)境遞送PDA有望下調(diào)GSH含量。另一方面,作為一種老藥新用的最新發(fā)現(xiàn),SIM能夠通過延長抗原在抗原遞呈細(xì)胞中的駐留時間增強抗原遞呈效果,從而激活抗腫瘤免疫。原位殺傷腫瘤產(chǎn)生的新抗原和負(fù)載的SIM佐劑能夠進一步激活抗腫瘤免疫,促進免疫細(xì)胞浸潤,進一步殺傷殘余腫瘤。
研究人員利用DOX耐藥的黑色素瘤腫瘤細(xì)胞(B16F10/ADR)和人乳腺癌腫瘤細(xì)胞(MCF-7/ADR)兩種耐藥細(xì)胞模型,均檢測到DSPE-PEG-DOX和DSPE-PEG-PDA自組裝納米組裝體能夠顯著增加ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。隨后研究人員探究了納米組裝體的具體機制,即消耗GSH之后進一步下調(diào)p-AKT的表達,增強caspase-3的表達,導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞凋亡。同時,以O(shè)VA為模式抗原,檢測到SIM能夠進一步促進OVA抗原肽/MHC復(fù)合物在樹突細(xì)胞表面的表達。在多種耐藥腫瘤的動物模型中,納米組裝體展現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤免疫治療效果。進一步與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時,展現(xiàn)出更為顯著的抗腫瘤效果。

通過共同遞送及順序釋放DOX、PDA和SIM來克服化療藥物耐藥性以增強化療-免疫協(xié)同抗腫瘤治療
綜上,該研究提出的治療策略旨在解決臨床實踐中迫切關(guān)注的兩大難題:化療耐藥性,以及檢查點抑制劑在免疫治療中的不理想效果。這一策略不僅有望為克服化療耐藥提供有效方法,更能促進化療與免疫治療的協(xié)同作用,從而顯著提升治療效果,為未來的醫(yī)學(xué)實踐提供有價值的見解。
該研究涉及納米生物學(xué)、免疫學(xué)、材料科學(xué)等多學(xué)科交叉合作,是研究團隊繼2021發(fā)表的納米精準(zhǔn)靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白用于抗腫瘤的研究(Nature Nanotechnology,2021,16,1150–1160),納米藥物免疫聯(lián)合療法促使“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤的研究(ACS Appl. Mater. Interfaces 2021,13,36824?36838)和2023年發(fā)表的新型缺氧響應(yīng)型納米凝膠通過改善炎癥腫瘤微環(huán)境增強抗腫瘤免疫反應(yīng)(Adv. Healthcare Mater. 2023,2302865)之后,為進一步解決化療晚期患者的耐藥性和增強化療-免疫協(xié)同治療,提出的全新的治療策略。
本研究工作,李洋研究員為唯一通訊作者,博士研究生劉英楠和張國芳副研究員為論文第一作者,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院為通訊單位。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省杰青、深圳市自然科學(xué)基金重點項目、國際科學(xué)組織聯(lián)盟重點合作研究計劃、中國科學(xué)院國際合作伙伴計劃等項目的大力支持。
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