National Science Review | 免疫與腫瘤互作驅(qū)動(dòng)的食管鱗癌空間定向進(jìn)化
在全球范圍內(nèi)食管癌的發(fā)病率與死亡率均排在前列,世界上50%以上的食管癌發(fā)生在我國,其中約90%的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)。食管鱗癌在基因組變異和腫瘤微環(huán)境等方面均具有廣泛的腫瘤異質(zhì)性。而造成食管鱗癌異質(zhì)性的原因目前還不清楚。全面解析腫瘤異質(zhì)性的特征以及其形成機(jī)制有助于指導(dǎo)食管鱗癌藥物開發(fā)以及臨床治療。2024年4月23日,深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所的詹啟敏院士、崔永萍研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的胡政研究員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的劉芝華教授以及山西省腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在National Science Review雜志在線發(fā)表了題為Immune-tumor interaction dictates spatially directed evolution of esophageal squamous cell carcinoma的最新研究成果。該研究基于多組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)刻畫了ESCC的空間異質(zhì)性圖譜,基于環(huán)境(飲酒)-微環(huán)境(免疫)-空間克隆進(jìn)化(腫瘤)三者之間的交互作用,提出了腫瘤空間定向進(jìn)化的新模式,同時(shí)鑒定到了一個(gè)新的食管鱗癌相關(guān)基因PREX2,為闡明食管鱗癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。
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文章上線截圖
原文鏈接:https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae150/7656974?searchresult=1
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本研究對(duì)來自中國太行山區(qū)的103名ESCC患者的507個(gè)空間多位點(diǎn)樣本進(jìn)行了多組學(xué)測序,包括全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組以及850K甲基化芯片測序。每個(gè)樣品有明確的空間位置信息,分別來自腫瘤的“上-下-左-右-中”5個(gè)位點(diǎn)。基于該大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)深入分析了突變驅(qū)動(dòng)基因、克隆進(jìn)化模式、免疫微環(huán)境和生活環(huán)境等特征之間的相互作用,解析了ESCC的空間異質(zhì)性圖譜,提出了食管鱗癌的定向進(jìn)化模式,以及潛在的治療靶點(diǎn)。為了解中國人群食管鱗癌的腫瘤演化機(jī)制通以及臨床取樣提供了重要理論依據(jù)。
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圖 | 食管鱗癌(ESCC)的空間異質(zhì)性與定向進(jìn)化模式
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首先,研究者構(gòu)建了ESCC的空間采樣和多組學(xué)數(shù)據(jù)集,在病人層面去探索和發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵性的驅(qū)動(dòng)基因。發(fā)現(xiàn)大部分癌基因的突變頻率在病人層面相對(duì)于樣本層面較高。其中,染色體臂的變化以及TP53突變主要在早期發(fā)生,而大部分點(diǎn)突變?nèi)?em>NFE2L2等基因變化是在晚期才出現(xiàn)。值得注意的是,有相當(dāng)一部分拷貝數(shù)變化驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生在早期,提示拷貝數(shù)變化可能是早期驅(qū)動(dòng)食管鱗癌的關(guān)鍵因素。此外,這部分研究還重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了ESCC的甲基化變化,包括受高甲基化驅(qū)動(dòng)的基因KMT2D和PREX2,其中PREX2是新發(fā)現(xiàn)的高甲基化驅(qū)動(dòng)基因,針對(duì)這PREX2基因也進(jìn)行了功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,揭示了其作為潛在靶點(diǎn)的可行性。
然后,研究者通過構(gòu)建腫瘤進(jìn)化樹以及動(dòng)態(tài)演化分析,發(fā)現(xiàn)相比較于其它位置,腫瘤上部的組織與腫瘤中心不論從基因組層面還是轉(zhuǎn)錄組層面均具有更高的相似性,提示早期產(chǎn)生于腫瘤中心的亞克隆更可能向食管上部進(jìn)行擴(kuò)張。因此,文章基于這部分結(jié)果提出了腫瘤空間定向進(jìn)化模式(spatially?directed?evolution)。為驗(yàn)證該進(jìn)化模式,研究者分析了食管鱗癌的免疫微環(huán)境以及不同亞克隆的免疫編輯能力,作者發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)依然支持該進(jìn)化模式。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)免疫編輯評(píng)分(immune editing score)與ESCC的預(yù)后顯著相關(guān),可以作為ESCC的預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物。相反腫瘤TMB或CD8+細(xì)胞與食管鱗癌整體預(yù)后無顯著相關(guān),該分析同時(shí)在多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中得到驗(yàn)證,表明食管鱗癌免疫微環(huán)境特征不同于其它人類腫瘤。為了進(jìn)一步闡述該進(jìn)化模式產(chǎn)生的原因,作者分析了患者的生活習(xí)慣與克隆進(jìn)化的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)飲酒的食管鱗癌患者更容易呈現(xiàn)空間定向進(jìn)化模式,揭示了飲酒驅(qū)動(dòng)的腫瘤克隆進(jìn)化和微環(huán)境互作機(jī)制。
最后,為了研究治療靶點(diǎn)的異質(zhì)性,文章收集了oncoKB數(shù)據(jù)庫中涉及的突變和擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)潛在靶點(diǎn)。共鑒定了19個(gè)靶向基因,涉及152個(gè)可作用的變異位點(diǎn),其中49.3%的變異是異質(zhì)性的,擴(kuò)增基因包括常見的EGFR以及ERBB2等。從以往的臨床以及研究來看,部分BRCAness的腫瘤患者可以受益于基于鉑類化療藥物的治療。由于鉑類化療經(jīng)常用于ESCC手術(shù)前或手術(shù)后的治療,因此這部分結(jié)果提示ESCC中,BRCAness信號(hào)高的患者可能會(huì)在該治療中受益。具體結(jié)果顯示103名患者中有14名(13.5%)攜帶BRCA1/2種系或體細(xì)胞變異,BRCAness患者表現(xiàn)出較好的生存情況,同時(shí)研究者在多個(gè)數(shù)據(jù)集中驗(yàn)證了這一結(jié)論。這些結(jié)果表明,高BRCAness 的ESCC患者可能可以應(yīng)用于特定的治療策略。
綜上所述,該研究通過腫瘤多位點(diǎn)多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析,綜合展現(xiàn)了ESCC的多層次異質(zhì)性及其形成的原因。該研究提出了的腫瘤空間定向進(jìn)化模式,有助于解開中國人群食管鱗癌的發(fā)病和克隆演化機(jī)制,為ESCC的精準(zhǔn)防治提供了重要理論依據(jù)。
深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所的詹啟敏院士、崔永萍研究員,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的胡政研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的劉芝華教授為論文的共同通訊作者。深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所/山西醫(yī)科大學(xué)的周勇博士,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的莫珊蘭博士,香港中文大學(xué)外科學(xué)系的崔鶴洋助理教授,山西省腫瘤醫(yī)院的孫瑞芳醫(yī)生、莊曉飛醫(yī)生以及深圳北京大學(xué)香港科技大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所的張維敏副研究員為論文的共同第一作者。該工作獲得了廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重大專項(xiàng)基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳灣實(shí)驗(yàn)室自主立項(xiàng)重大項(xiàng)目、山西省高等教育“百億工程”項(xiàng)目基金、“1331工程”基金和科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)專項(xiàng)基金、國家自然科學(xué)基金、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的支持。
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