Neuron|屠潔團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BLA星形膠質(zhì)細(xì)胞是調(diào)控精神障礙下異常風(fēng)險(xiǎn)決策行為的關(guān)鍵
作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要細(xì)胞,星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦健康和疾病過程中扮演了關(guān)鍵的角色。近年來的研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)控局部神經(jīng)元活動(dòng),參與調(diào)控大腦高級(jí)認(rèn)知功能和相關(guān)行為。
4月19日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院屠潔研究員團(tuán)隊(duì)在Cell Press期刊Neuron雜志上發(fā)表了題為“Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1?neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice”的研究論文。詳細(xì)描述了小鼠的基底外側(cè)杏仁核(basolateral?amygdala, BLA)的星形膠質(zhì)細(xì)胞在動(dòng)物危險(xiǎn)決策的時(shí)候,會(huì)通過釋放D-serine調(diào)控臨近的谷氨酸能神經(jīng)元活動(dòng),發(fā)揮風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并產(chǎn)生適當(dāng)回避行為的機(jī)制。

文章上線截圖
在面臨危險(xiǎn)應(yīng)激的時(shí)候,無論是動(dòng)物還是人類都會(huì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,通過協(xié)調(diào)大腦和身體的功能產(chǎn)生如回避等適應(yīng)性行為。精神障礙常常擾亂這種正常的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制,導(dǎo)致諸如焦慮、抑郁、自閉癥等疾病中的過度風(fēng)險(xiǎn)回避,或在物質(zhì)濫用、精神分裂癥、邊緣性人格障礙等情況下表現(xiàn)為風(fēng)險(xiǎn)回避不足。然而,擾動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為的神經(jīng)基礎(chǔ)尚不清楚。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)杏仁核(Basolateral Amygdala,BLA)在主動(dòng)避險(xiǎn)行為中發(fā)揮了重要的作用,但是關(guān)于BLA在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其后續(xù)行為(如回避或接近)中的精細(xì)神經(jīng)調(diào)控機(jī)制尚不清晰。
屠潔研究員團(tuán)隊(duì)在之前的研究中,利用上海交通大學(xué)李衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一種特殊的轉(zhuǎn)基因小鼠模型—DISC1-N末端片段突變轉(zhuǎn)基因小鼠,揭示了這些小鼠在面對(duì)威脅時(shí)回避反應(yīng)受損的現(xiàn)象(Neuroscience Bulletin,2021)。該研究團(tuán)隊(duì)最新的研究利用單核RNA測(cè)序技術(shù)結(jié)合膜片鉗和實(shí)時(shí)定量單細(xì)胞PCR技術(shù),揭示了BLA中存在一類特殊的表達(dá)Wolfram syndrome 1(WFS1)的谷氨酸能興奮型神經(jīng)元,這些神經(jīng)元可受到鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生動(dòng)作電位。在DISC1-N小鼠中,這些神經(jīng)元展示出放電能力降低、與星形膠質(zhì)細(xì)胞的互作受損等特點(diǎn)。該研究的另一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是,通過光遺傳/化學(xué)遺傳等手段激活BLA中的星形膠質(zhì)細(xì)胞,通過D-serine作用于BLAWFS1神經(jīng)元的NMDA受體,可以恢復(fù)這些神經(jīng)元的興奮性,從而改善DISC1-N小鼠的異常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為。研究還發(fā)現(xiàn),直接激活BLAWFS1并不能有效地糾正DISC1-N小鼠風(fēng)險(xiǎn)回避不足的異常行為。

BLA星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控神經(jīng)元功能干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為的工作模式圖
屠潔研究員團(tuán)隊(duì)歷時(shí)7年,揭示了DISC1-N轉(zhuǎn)基因精神障礙小鼠中,BLA星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力下降,同時(shí)該腦區(qū)某一特定亞類興奮性神經(jīng)元也表現(xiàn)出對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的響應(yīng)能力下降。這種“雙向奔赴”的功能異常導(dǎo)致了該神經(jīng)元的放電活動(dòng)下降,最終影響小鼠對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的決策,呈現(xiàn)出風(fēng)險(xiǎn)回避行為的缺失。該研究為治療精神疾病中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估功能障礙提供了新的治療靶點(diǎn),并為理解星形膠質(zhì)細(xì)胞在行為調(diào)控中的關(guān)鍵作用提供了新的證據(jù)。
近年,屠潔研究員團(tuán)隊(duì)專注于研究長(zhǎng)期應(yīng)激如何引發(fā)大腦功能穩(wěn)態(tài)失衡,以及這種失衡是如何導(dǎo)致行為異常和疾病,尤其是精神障礙下行為異常的神經(jīng)環(huán)路和細(xì)胞分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)部份成員合照:主要通訊作者屠潔研究員(左四);第一作者周辛夷博士(右四)、共同第一作者肖倩博士(左三)
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦所屠潔研究員、楊帆研究員和王立平研究員為該論文的共同通訊作者;中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、深圳市人民醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士后周辛夷博士,助理研究員肖倩博士為該論文的共同第一作者。本項(xiàng)目的研究得到了中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦所陳宇研究員和陳岳文副研究員的大力支持和幫助。深圳理工大學(xué)(籌)生命健康學(xué)院院長(zhǎng)王玉田院士、張志珺教授對(duì)本研究給予了重要的指導(dǎo)和關(guān)注。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃和深圳市基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持。
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