深圳先進(jìn)院等發(fā)現(xiàn)疫苗動(dòng)態(tài)更新中的定量生物學(xué)策略
7月31日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、香港大學(xué)與貝灣生物科技有限公司合作,在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Host & Microbe(細(xì)胞宿主與微生物)(IF=30.3) 發(fā)表了題為Rational design of booster vaccine strain against COVID-19 based on antigenic distance的研究論文。該研究提出了疫苗動(dòng)態(tài)更新的定量生物學(xué)策略,發(fā)現(xiàn)接種兩針基于始祖毒株的疫苗之后,接種基于非典病毒的疫苗可以提供更為長(zhǎng)效廣譜的保護(hù),并提出“抗原場(chǎng)(Antigenic Field)”理論以更好地理解和定量人體免疫系統(tǒng)與外來(lái)抗原之間的相互作用(免疫反應(yīng))。
近年來(lái),隨著對(duì)病毒研究進(jìn)展的迫切需求,人們對(duì)病毒基因功能和結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)不斷深入,優(yōu)化設(shè)計(jì)和與病毒“競(jìng)賽”研究方向備受關(guān)注。傳統(tǒng)的與病毒競(jìng)賽是通過(guò)跟隨策略:世界衛(wèi)生組織(WHO)定期與各個(gè)合作中心和實(shí)驗(yàn)室的專家進(jìn)行磋商,分析全球流感病毒數(shù)據(jù),為下一個(gè)流感季節(jié)開(kāi)發(fā)疫苗提供推薦疫苗組分。
這種跟隨式的開(kāi)發(fā)策略應(yīng)用在COVID-19上可能會(huì)慢“毒”一拍:以貝塔毒株(Beta, B.1.351)為例,該毒株于2020年12月在社會(huì)面大量傳播,2021年1月針對(duì)貝塔毒株的疫苗開(kāi)始臨床試驗(yàn),但在2021年7月2a期臨床試驗(yàn)期中分析出爐,傳播的主要毒株已變?yōu)?/span>德?tīng)査?/font>Delta,B.1.617.2/AY.1)。是否可以開(kāi)發(fā)新策略能夠跑贏新冠突變毒株,使對(duì)抗病毒免疫策略能夠動(dòng)態(tài)更新呢?
在該工作中,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)定量建模和理性設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種可用于疫苗動(dòng)態(tài)更新研究的新型策略,將定量建模應(yīng)用在新冠病毒逃逸分析中,提出“抗原場(chǎng)”理論,為病毒疫苗開(kāi)發(fā)等提供重要思路。
研究者首先根據(jù)已有的中和數(shù)據(jù)和測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)定量建模,構(gòu)建了“抗原距離”模型用來(lái)衡量不同突變株之間的免疫逃逸。針對(duì)不同毒株的抗原,人體會(huì)產(chǎn)生不同的血清;反之,人體在中和不同毒株時(shí),其中和能力也有不同。通過(guò)不同血清和不同的毒株的交叉中和,可以最終測(cè)定處不同的毒株之間的抗原距離,并通過(guò)數(shù)據(jù)降維繪制抗原地圖(圖1)。
通過(guò)這一工具,研究者繪制了新冠的抗原地圖,并預(yù)測(cè)了采用不同毒株的作為免疫加強(qiáng)針的保護(hù)范圍,包括了新冠始祖毒株(Ancestral SARS-CoV-2)、新冠德?tīng)査局辏⊿ARS-CoV-2 Delta,B.1.617.2/AY.1)、新冠奧密克戎毒株(SARS-CoV-2 Omicron,B.1.1.529/BA.1)、非典冠狀病毒(SARS-CoV-1)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)在內(nèi)的候選毒株。模型結(jié)果顯示,非典冠狀病毒(SARS-CoV-1)作為疫苗株有望提供更廣的保護(hù)力范圍。而德?tīng)査局辏?/font>SARS-CoV-2 Delta,B.1.617.2/AY.1)作為疫苗株雖然不及非典冠狀病毒(SARS-CoV-1)的效果,但仍優(yōu)于新冠奧密克戎毒株(SARS-CoV-2 Omicron,B.1.1.529/BA.1)。
研究者首先通過(guò)人類的血清樣本進(jìn)行驗(yàn)證。一共招募了6組不同的志愿者進(jìn)行比較,包括:(1)接種了兩劑mRNA疫苗的志愿者;(2)只感染過(guò)新冠始祖毒株的志愿者;(3)接種了兩劑mRNA疫苗隨后突破性感染新冠德?tīng)査局辏―elta)的志愿者;(4) 只感染新冠德?tīng)査局辏―elta)的志愿者;(5)接種了兩劑mRNA疫苗隨后突破性感染新冠奧密克戎毒株(Omicron)的志愿者;(6) 只感染新冠奧密克戎毒株(Omicron)的志愿者。其中第(3)組的志愿者的數(shù)據(jù)報(bào)告展現(xiàn)出更廣的中和能力,其血清對(duì)新冠始祖毒株(Ancestral SARS-CoV-2)、新冠德?tīng)査局辏⊿ARS-CoV-2 Delta,B.1.617.2/AY.1)、新冠奧密克戎毒株(SARS-CoV-2 Omicron,B.1.1.529/BA.1)的假病毒中和抗體滴度均表現(xiàn)較好,這初步證明了模型的準(zhǔn)確性。
隨后,研究者在小鼠模型中進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證之前的模型。首先給小鼠接種了兩劑mRNA疫苗,隨后接種不同毒株作為疫苗株。小鼠的血清學(xué)結(jié)果顯示,非典冠狀病毒(SARS-CoV-1)疫苗株在中和抗體水平和特異性抗體水平方面均優(yōu)于其他候選疫苗。在活病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)中,非典冠狀病毒(SARS-CoV-1)疫苗株也能提供更好的保護(hù)。
從抗原距離到抗原場(chǎng)
在該論文的最后,研究者提出了一個(gè)新概念:“抗原場(chǎng)”,以更好地理解和定量人體免疫系統(tǒng)與外來(lái)抗原之間的相互作用(免疫反應(yīng))。這是一個(gè)與“電場(chǎng)”類似的概念,“抗原場(chǎng)”是免疫空間中存在著的基本相互作用。“抗原場(chǎng)”是一個(gè)標(biāo)量場(chǎng),具有以下特點(diǎn):
(1)感染或接種某一抗原會(huì)產(chǎn)生“抗原場(chǎng)”。這種抗原場(chǎng)在“激發(fā)”之后,可以“排斥”后面試圖進(jìn)入該場(chǎng)同一抗原,或與該抗原在抗原距離上較近的抗原,“抗原場(chǎng)”的強(qiáng)度與抗原的免疫原性正相關(guān),這種“排斥”就是免疫保護(hù),后進(jìn)入的抗原與“激發(fā)”抗原的之間的抗原距離越近,則“排斥”的強(qiáng)度越大,即免疫反應(yīng)越強(qiáng)。
(2)“抗原場(chǎng)”的疊加是非線性的。在前一個(gè)抗原“激發(fā)”了免疫場(chǎng)之后,后進(jìn)入的抗原仍可以“激發(fā)”新的抗原場(chǎng)。如果前后兩個(gè)抗原之間抗原距離較近,那么新的抗原被移入一個(gè)已存在的“抗原場(chǎng)”需要克服已存在的“抗原場(chǎng)”的“排斥”強(qiáng)度,然后才能產(chǎn)生它自己的“抗原場(chǎng)”;否則只是加強(qiáng)了已存在的“抗原場(chǎng)”。
(3)這實(shí)際上可用于解釋免疫印記現(xiàn)象。免疫印記(immune imprinting),也稱為原始抗原痕跡,這是一種免疫記憶喚醒使免疫反應(yīng)偏向于先前遇到的抗原的現(xiàn)象,尤其發(fā)生在反復(fù)暴露于同一或類似抗原時(shí)。在開(kāi)發(fā)新冠疫苗加強(qiáng)針時(shí)要盡量避免或者客服這種免疫印記。新的抗原接種是否能克服由之前抗原產(chǎn)生的免疫印跡,取決于新舊抗原之間的“抗原距離”。
(4)不同的疫苗接種策略將產(chǎn)生不同的“抗原場(chǎng)”。因此,優(yōu)化的疫苗接種策略需要確定一系列能夠產(chǎn)生具有最大覆蓋面和強(qiáng)度的“抗原場(chǎng)”的抗原。“抗原場(chǎng)”的強(qiáng)度也會(huì)隨著時(shí)間而衰減,用“抗原場(chǎng)”的語(yǔ)言可以更全面地描述疫苗有效性、交叉反應(yīng)性和持續(xù)時(shí)間。
香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院黃建東教授、微生物系朱軒助理教授和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所張寶中副研究員為該論文通訊作者。貝灣生物科技有限公司CEO胡葉凡博士、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后袁梓泰、深圳先進(jìn)技術(shù)研究院博士后龔華銳、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生胡冰杰、碩士生胡景初、博士生林軒圣為論文第一作者。
該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院的支持。

圖1 抗原距離與抗原地圖的繪制

圖2 新冠的抗原地圖和不同疫苗株的保護(hù)力范圍
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