人民日報?|?新型基因治療策略為孤獨癥、癲癇等疾病帶來新希望
世界范圍內目前已發(fā)現(xiàn)超過7000種罕見病。這類疾病大多由基因突變引發(fā)且缺乏有效治療手段,構成人類醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一。近年來,基因治療作為一種新型治療技術,通過修復、替換或抑制致病基因等方法,為治療罕見病等遺傳性疾病提供了新希望。
北京時間1月27日,中國科學院深圳先進技術研究院(簡稱“深圳先進院”)研究員路中華團隊聯(lián)合北京大學第一醫(yī)院教授姜玉武團隊,在《細胞》發(fā)表最新研究。團隊歷時五年,成功攻克了基因治療領域利用AAV(腺相關病毒載體)高效遞送長基因的難題,提出了一種名為“AAVLINK”的新型基因治療策略,有望顯著推動針對孤獨癥、癲癇等神經系統(tǒng)疾病和其他遺傳病的基因治療技術的臨床應用。
美國國家科學院院士、美國麻省理工學院講席教授馮國平對該成果評價道:“基因治療是疾病干預方法開發(fā)的重要前沿方向,而使用遞送載體如AAV等,實現(xiàn)治療基因的高效遞送是基因治療的關鍵挑戰(zhàn)之一。該研究開發(fā)的AAVLINK技術實現(xiàn)了將最長超過11kb的完整功能基因載荷高效遞送至靶細胞,突破了長基因遞送的關鍵技術瓶頸,為基因治療的基礎和轉化研究提供了重要的創(chuàng)新技術?!?/span>
該研究中,深圳先進院醫(yī)工所、醫(yī)學成像科學與技術系統(tǒng)全國重點實驗室、深港腦科學創(chuàng)新研究院路中華研究員,北京大學第一醫(yī)院兒童醫(yī)學中心姜玉武教授,深圳先進院醫(yī)工所劉太安副研究員是論文共同通訊作者。中國科學院大學博士生林劍邦、林韻萍,北京大學第一醫(yī)院兒童醫(yī)學中心劉娜娜博士為論文共同第一作者。深圳先進院為該研究第一單位。
基因治療通過特定載體將治療性基因“送”到目標細胞中,就像小車運送貨物一樣,AAV因其安全性高、免疫原性低,被認為是理想的“基因快遞車”,但它最多只能遞送4.7kb的基因(即4700個堿基對),眾多與孤獨癥、癲癇相關的致病基因超過了這一容量,嚴重限制了這些疾病的基因治療技術的開發(fā)。
現(xiàn)有雙AAV運輸策略的重組效率低,易產生無效或有害的截斷蛋白等問題,難以實現(xiàn)安全高效的治療效果。
為此,研究團隊創(chuàng)新性地提出了一種名為“ AAVLINK”的新方法。該方法將長基因分成兩段,分別裝進兩個AAV中,一個AAV攜帶的基因片段裝上特殊的“分子魔術貼”——lox位點,另一個AAV除了攜帶另一半基因片段、lox位點外,還攜帶Cre重組酶基因。這兩個AAV載體進入細胞后,Cre重組酶會精準識別“魔術貼”,使拆分的兩段基因精準重組,使其表達出完整的功能。他們還開發(fā)了該技術的2.0版本,解決了潛在的基因重排和免疫反應等生物安全問題,提升了該技術臨床應用的安全性。
研究表明,該技術在多種細胞中能夠高效重構大片段基因,且不產生截斷蛋白,重組效率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法。動物實驗顯示,該技術成功重構并恢復了孤獨癥致病基因Shank3和癲癇致病基因SCN1A的完整功能,有效改善了相關模型小鼠的行為和癲癇表型。
團隊還構建了AAV長基因遞送載體工具庫。該平臺涵蓋了5種基因編輯工具,193個長度超過4kb的人類致病長基因,包括孤獨癥、癲癇、杜氏肌營養(yǎng)不良、遺傳性耳聾、視網(wǎng)膜病變等,實現(xiàn)了超過11kb的長基因的高效重組與遞送。
未來,該平臺有望助力科研人員在相關疾病的機制探索與治療方案開發(fā)。目前該平臺已開放使用,在基因治療相關的基礎和轉化研究領域引起了強烈反響。
“該研究開發(fā)的高效、易擴展的長基因AAV遞送策略,是目前針對基因治療領域長基因遞送這一重要挑戰(zhàn)提出的最為安全高效的解決方案之一?!甭分腥A表示。未來,團隊將進一步探索該技術的全身遞送效率、機制研究和疾病模型的建立,開展靈長類動物模型的系統(tǒng)驗證和臨床前研究,推動該技術的轉化落地。
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