人民日?qǐng)?bào)?|?新型基因治療策略為孤獨(dú)癥、癲癇等疾病帶來新希望
世界范圍內(nèi)目前已發(fā)現(xiàn)超過7000種罕見病。這類疾病大多由基因突變引發(fā)且缺乏有效治療手段,構(gòu)成人類醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一。近年來,基因治療作為一種新型治療技術(shù),通過修復(fù)、替換或抑制致病基因等方法,為治療罕見病等遺傳性疾病提供了新希望。
北京時(shí)間1月27日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院”)研究員路中華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)第一醫(yī)院教授姜玉武團(tuán)隊(duì),在《細(xì)胞》發(fā)表最新研究。團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年,成功攻克了基因治療領(lǐng)域利用AAV(腺相關(guān)病毒載體)高效遞送長基因的難題,提出了一種名為“AAVLINK”的新型基因治療策略,有望顯著推動(dòng)針對(duì)孤獨(dú)癥、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他遺傳病的基因治療技術(shù)的臨床應(yīng)用。
美國國家科學(xué)院院士、美國麻省理工學(xué)院講席教授馮國平對(duì)該成果評(píng)價(jià)道:“基因治療是疾病干預(yù)方法開發(fā)的重要前沿方向,而使用遞送載體如AAV等,實(shí)現(xiàn)治療基因的高效遞送是基因治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。該研究開發(fā)的AAVLINK技術(shù)實(shí)現(xiàn)了將最長超過11kb的完整功能基因載荷高效遞送至靶細(xì)胞,突破了長基因遞送的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸,為基因治療的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究提供了重要的創(chuàng)新技術(shù)?!?/span>
該研究中,深圳先進(jìn)院醫(yī)工所、醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院路中華研究員,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心姜玉武教授,深圳先進(jìn)院醫(yī)工所劉太安副研究員是論文共同通訊作者。中國科學(xué)院大學(xué)博士生林劍邦、林韻萍,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心劉娜娜博士為論文共同第一作者。深圳先進(jìn)院為該研究第一單位。
基因治療通過特定載體將治療性基因“送”到目標(biāo)細(xì)胞中,就像小車運(yùn)送貨物一樣,AAV因其安全性高、免疫原性低,被認(rèn)為是理想的“基因快遞車”,但它最多只能遞送4.7kb的基因(即4700個(gè)堿基對(duì)),眾多與孤獨(dú)癥、癲癇相關(guān)的致病基因超過了這一容量,嚴(yán)重限制了這些疾病的基因治療技術(shù)的開發(fā)。
現(xiàn)有雙AAV運(yùn)輸策略的重組效率低,易產(chǎn)生無效或有害的截?cái)嗟鞍椎葐栴},難以實(shí)現(xiàn)安全高效的治療效果。
為此,研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種名為“ AAVLINK”的新方法。該方法將長基因分成兩段,分別裝進(jìn)兩個(gè)AAV中,一個(gè)AAV攜帶的基因片段裝上特殊的“分子魔術(shù)貼”——lox位點(diǎn),另一個(gè)AAV除了攜帶另一半基因片段、lox位點(diǎn)外,還攜帶Cre重組酶基因。這兩個(gè)AAV載體進(jìn)入細(xì)胞后,Cre重組酶會(huì)精準(zhǔn)識(shí)別“魔術(shù)貼”,使拆分的兩段基因精準(zhǔn)重組,使其表達(dá)出完整的功能。他們還開發(fā)了該技術(shù)的2.0版本,解決了潛在的基因重排和免疫反應(yīng)等生物安全問題,提升了該技術(shù)臨床應(yīng)用的安全性。
研究表明,該技術(shù)在多種細(xì)胞中能夠高效重構(gòu)大片段基因,且不產(chǎn)生截?cái)嗟鞍?,重組效率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,該技術(shù)成功重構(gòu)并恢復(fù)了孤獨(dú)癥致病基因Shank3和癲癇致病基因SCN1A的完整功能,有效改善了相關(guān)模型小鼠的行為和癲癇表型。
團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了AAV長基因遞送載體工具庫。該平臺(tái)涵蓋了5種基因編輯工具,193個(gè)長度超過4kb的人類致病長基因,包括孤獨(dú)癥、癲癇、杜氏肌營養(yǎng)不良、遺傳性耳聾、視網(wǎng)膜病變等,實(shí)現(xiàn)了超過11kb的長基因的高效重組與遞送。
未來,該平臺(tái)有望助力科研人員在相關(guān)疾病的機(jī)制探索與治療方案開發(fā)。目前該平臺(tái)已開放使用,在基因治療相關(guān)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域引起了強(qiáng)烈反響。
“該研究開發(fā)的高效、易擴(kuò)展的長基因AAV遞送策略,是目前針對(duì)基因治療領(lǐng)域長基因遞送這一重要挑戰(zhàn)提出的最為安全高效的解決方案之一?!甭分腥A表示。未來,團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索該技術(shù)的全身遞送效率、機(jī)制研究和疾病模型的建立,開展靈長類動(dòng)物模型的系統(tǒng)驗(yàn)證和臨床前研究,推動(dòng)該技術(shù)的轉(zhuǎn)化落地。
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