成果來了 | 感染了耐藥菌真的無法應(yīng)對了?還有這一“天然武器”
近日,《深圳商報》以《感染了耐藥菌真的無法應(yīng)對了?還有這一“天然武器”》為題,對我院合成所“噬菌體療法”相關(guān)成果做了重點報道。
2020年6月,一名88歲的老爺爺因嚴重肺病住院治療兩年多時間。由于患者年齡大自身免疫力較弱,加上長期插管治療反復(fù)機械通氣,肺部發(fā)生了嚴重的細菌感染,并檢測到了耐藥細菌,一般的抗生素已經(jīng)難以消滅它。怎么辦?還好有噬菌體療法這一“撒手锏”。

經(jīng)患者家屬同意,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院(以下簡稱“深圳先進院”)馬迎飛研究團隊用噬菌體療法為患者治療,最終成功消滅了肺部的耐藥細菌。“經(jīng)過治療,患者原本已經(jīng)變白的肺部轉(zhuǎn)為堅實的黑色了。”馬迎飛告訴記者。據(jù)馬迎飛團隊介紹,未來有望像抗生素那樣研發(fā)人工噬菌體新藥,幫助更多有需要的人群。
殺死細菌的“天然武器”
在人類邁入抗生素時代之初,青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明(A.Fleming)曾提出過警告:當(dāng)任何人都可以在商店買到青霉素的時候,也許就是麻煩到來之時。
弗萊明警告的“麻煩”,指的是抗生素不規(guī)范使用后產(chǎn)生耐藥。如今,耐藥菌感染導(dǎo)致抗生素使用面臨著挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示,在全球范圍內(nèi),因耐藥菌感染導(dǎo)致死亡的人數(shù)達到127萬人。由于化學(xué)類抗菌物質(zhì)的研發(fā)周期長、成本高,目前市場上還缺乏優(yōu)秀的抗生素替代物。
面對傳統(tǒng)抗生素難以奏效、新型抗生素研發(fā)受阻的困境,噬菌體療法將成為解局關(guān)鍵。據(jù)馬迎飛介紹,噬菌體(Phages),是一類專門攻擊細菌的病毒。
“噬菌體只要遇到對的細菌就會鉆進細菌體內(nèi)大量繁殖,最后從內(nèi)部把細菌‘裂開’,釋放出成百上千個新的噬菌體。新釋放出來的噬菌體再去感染細菌,產(chǎn)生下一代噬菌體,循環(huán)往復(fù)直到把所有的細菌斬盡殺絕,是殺死細菌的‘天然武器’。”
2015年,在國外從事人微生物組計劃相關(guān)項目研究的馬迎飛回國,入職深圳先進院。看到國內(nèi)噬菌體療法的應(yīng)用潛力和價值,馬迎飛帶領(lǐng)相關(guān)團隊開展噬菌體研究,并成為深圳在臨床上首個采用噬菌體療法的團隊。
“目前臨床上對噬菌體療法的需求巨大?!?/span>馬迎飛表示,幾年前他和一名臨床醫(yī)生交流時發(fā)現(xiàn)一位多重耐藥菌感染的病人,使用了臨床上常見的抗生素均沒有效果。后來家屬找到了我們團隊,希望開展噬菌體療法。經(jīng)過治療后,患者體內(nèi)的耐藥細菌消滅了,生命也得到了延長。“這對我們團隊來說是個巨大的鼓舞,隨后我們也和多家醫(yī)院開展了臨床研究?!?/span>馬迎飛說。
噬菌體還能更強大
能把超級細菌“斬盡殺絕”,噬菌體威力可見一斑。但它還能更強大!
“我們可以通過改造噬菌體讓它變得更小、更強,比如向噬菌體基因組內(nèi)插入能夠為其增加‘殺傷力’的基因,讓它能更安全、高效地消滅耐藥菌?!瘪R迎飛表示。
但噬菌體通常具有較小的基因組,其中還有很多的“冗余基因”,導(dǎo)致基因組內(nèi)沒有空余的位置插入“基因武器”。同時,這些“冗余基因”有可能會編碼一些對人體有害的蛋白。有沒有可能將噬菌體基因組內(nèi)的“冗余基因”刪除,得到一個精簡的、安全的“底盤噬菌體”,同時獲得足夠的位置插入功能基因呢?2022年12月14日,馬迎飛團隊在國際學(xué)術(shù)期刊《核酸研究》上發(fā)表最新研究進展,提出了一種高通量制備底盤噬菌體的方法。
在細菌中,有一種對抗噬菌體的防御系統(tǒng)叫作CRISPR -CAS系統(tǒng),當(dāng)噬菌體侵染到含有這一系統(tǒng)的細菌時,噬菌體的基因組會被“切割”。對此,研究人員可以在細菌中通過人工合成的方式設(shè)計一套CRISPR -CAS系統(tǒng),當(dāng)噬菌體基因組進入含有這一系統(tǒng)的細菌內(nèi)部時,某個特定的基因?qū)粍h除。
正是基于CRISPR的原理,馬迎飛團隊開發(fā)了一種自上而下的全基因組簡化方法,稱為“基于CRISPR-Cas9的迭代噬菌體基因組簡化方法”。
“該研究也提示,噬菌體基因組中必需、非必要和準必需基因的鑒定對于噬菌體基因組的重新設(shè)計和噬菌體生物學(xué)的研究具有重大意義。”馬迎飛說。
未來有望研發(fā)相關(guān)藥物
噬菌體療法雖好,但距離大規(guī)模臨床使用,還面臨著產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的難題。據(jù)了解,為加快臨床應(yīng)用,馬迎飛團隊組建了中科鑫飛公司,目前該公司正在融資階段。
“我們團隊已和深圳市人民醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院、中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院、深圳大學(xué)總醫(yī)院、南方科技大學(xué)附屬醫(yī)院等開展噬菌體療法臨床應(yīng)用研究,后續(xù)也將加快企業(yè)的融資,助力產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用?!瘪R迎飛表示。
馬迎飛透露,短期內(nèi)公司將搭建技術(shù)團隊,完成多個專利布局;長期將研發(fā)噬菌體相關(guān)藥物,推出多個噬菌體相關(guān)產(chǎn)品服務(wù)。
“產(chǎn)業(yè)化的目的是希望能像使用抗生素那樣使用噬菌體藥物,幫助更多有需要的人。雖然中間有很多困難,但能夠幫助更多人挽回生命,這是我們做這件事的價值和意義所在。”馬迎飛說。
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