馬克斯·普朗克—中國科學(xué)院合成生物化學(xué)聯(lián)合研究中心雙成果首發(fā):提出天然產(chǎn)物四象限框架,并發(fā)現(xiàn)讓細(xì)菌“斷電”的新型抗生素
古人講:“智如目也,能見百步之外而不能自見其睫”,揭示的是個(gè)體認(rèn)知的局限:人能清楚地觀察外部世界,卻未必能夠反觀其身。心理學(xué)中的喬哈里窗(Johari Window)用現(xiàn)代語言將這種局限形式化為自我所知、自我未知、他人所知、他人未知之間的信息錯(cuò)位。類似的盲區(qū)不僅存在于個(gè)體認(rèn)知中,也存在于科學(xué)共同體的知識(shí)生產(chǎn)過程中。一個(gè)研究領(lǐng)域可以持續(xù)積累知識(shí),卻未必能夠意識(shí)到自身既有概念框架、技術(shù)路徑與問題設(shè)定所未能觸及的未知空間。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(以下簡稱“深圳先進(jìn)院”)與德國馬克斯·普朗克陸地微生物研究所(以下簡稱“馬普陸地微生物所”)共同建立馬克斯·普朗克–中國科學(xué)院合成生物化學(xué)聯(lián)合研究中心(以下簡稱“聯(lián)合中心”)后,雙方開展了密切的合作。近日,深圳先進(jìn)院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/合成生物學(xué)研究所石一鳴研究員團(tuán)隊(duì)與馬普陸地微生物所Helge B. Bode教授團(tuán)隊(duì)合作,在Current Opinion in Microbiology和Chemical Science上接連發(fā)表兩篇論文。作為聯(lián)合中心率先產(chǎn)出的兩項(xiàng)代表性成果,兩項(xiàng)工作從理論與實(shí)證兩個(gè)層面回應(yīng)了一個(gè)共同問題:以抗生素發(fā)現(xiàn)為例的天然產(chǎn)物研究中,我們究竟還沒看見什么?以及為什么沒看見?
一、描繪地圖:將“喬哈里窗”引入抗生素的發(fā)現(xiàn)邏輯
在Current Opinion in Microbiology發(fā)表的綜述論文From known knowns to unknown unknowns: synthetic biology paths to antimicrobial discovery中,研究團(tuán)隊(duì)借鑒心理學(xué)中的喬哈里窗思想,提出以“化學(xué)新穎性”和“工程可達(dá)性”為雙軸,重新理解抗生素天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)中的不同知識(shí)狀態(tài)。該框架將天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)重新組織為四類狀態(tài):已知的已知(known knowns),即結(jié)構(gòu)、功能和生物合成邏輯相對(duì)清楚,且已有工程化入口的對(duì)象;未知的已知(unknown knowns),即知道可以改造,但改造結(jié)果仍難以預(yù)測的空間;已知的未知(known unknowns),即分子或線索已經(jīng)被看見,但工程化進(jìn)入路徑仍不清楚的對(duì)象;以及未知的未知(unknown unknowns),即尚未被現(xiàn)有算法、篩選體系和概念框架捕捉的潛在發(fā)現(xiàn)空間。
過去以化學(xué)可見性為中心的二分法只問“分子有沒有被看見”,而新的四象限框架則進(jìn)一步追問:一個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)象,究竟能不能被設(shè)計(jì)、構(gòu)建、表達(dá)、改造、驗(yàn)證?合成生物學(xué)在這里不再只是“放大生產(chǎn)”的工具,而成了識(shí)別盲區(qū)、遷移象限的導(dǎo)航儀。
二、開辟航線:以“已知的未知”作為概念驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)了讓細(xì)菌“斷電”的新型抗生素
在Chemical Science上發(fā)表的論文Lipid-donor-anchored genome mining uncovers dioxanopeptins, antibacterial lipopeptides with a 1,3-dioxane functionalized polyunsaturated lipid tail中,研究團(tuán)隊(duì)則進(jìn)一步選擇四象限中“已知的未知(known unknowns)”完成了一次概念驗(yàn)證。
脂肽類抗生素是天然產(chǎn)物抗菌藥物中的重要類型,如臨床藥物多黏菌素和達(dá)托霉素,這些分子都帶有脂質(zhì)端。這一脂質(zhì)部分并非可有可無的修飾:它直接影響分子與細(xì)菌膜的相互作用、細(xì)胞選擇性、抗菌活性以及作用機(jī)制。因此,從化學(xué)和藥效角度看,脂肽類抗生素并不是一個(gè)陌生的領(lǐng)域。
但真正的瓶頸在于:我們知道脂質(zhì)端重要,卻還缺乏一套從基因組層面系統(tǒng)進(jìn)入這一類分子空間的方法。
傳統(tǒng)基因組挖掘策略多聚焦于NRPS裝配路線,即優(yōu)先預(yù)測肽骨架。相比之下,脂質(zhì)供體的形成過程及其與NRPS裝配的耦合關(guān)系往往沒有成為發(fā)現(xiàn)策略的核心入口。換言之,脂肽類抗生素在功能上是“已知”的,但以脂質(zhì)供體為線索系統(tǒng)進(jìn)入新的脂肽化學(xué)空間,仍然是“未知”的。這正是“已知的未知”在這項(xiàng)工作中的精確定義。
針對(duì)這一“已知的未知”研究盲區(qū),研究團(tuán)隊(duì)建立了以脂質(zhì)供體作為基因組挖掘錨點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)策略:以多不飽和脂肪酸合酶(PUFAS)核心基因?yàn)樗阉髌瘘c(diǎn),結(jié)合NRPS共定位信息進(jìn)行篩選,從變形菌門中識(shí)別出新的dxp基因簇家族,并進(jìn)一步鑒定出該家族編碼合成的新型非核糖體脂肽抗生素dioxanopeptins。該類化合物攜帶一個(gè)不常見的結(jié)構(gòu)特征:1,3-二氧六環(huán)功能化的多不飽和脂質(zhì)端。該脂質(zhì)端作為關(guān)鍵抗菌活性基團(tuán),參與了細(xì)菌胞質(zhì)酸化、質(zhì)子動(dòng)力勢穩(wěn)態(tài)擾動(dòng),從而降低細(xì)菌ATP供能物質(zhì)的合成,表現(xiàn)出對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等重要耐藥性革蘭氏陽性病原菌顯著的殺滅效果。
這一策略的關(guān)鍵在于獲得新型抗生素家族的同時(shí)驗(yàn)證了一種發(fā)現(xiàn)邏輯:當(dāng)研究對(duì)象處于“分子類型與功能意義已被認(rèn)識(shí),但基因組進(jìn)入路徑尚不清楚”的狀態(tài)時(shí),合成生物學(xué)和基因組挖掘可以通過重新定義搜索錨點(diǎn),將一個(gè)“已知但難以進(jìn)入”的空間,轉(zhuǎn)化為研究對(duì)象。
后續(xù),聯(lián)合中心將依托馬普陸地微生物研究所在天然產(chǎn)物生物合成、代謝設(shè)計(jì)與無細(xì)胞體系等底層機(jī)理與基礎(chǔ)理論方向的原創(chuàng)積累,結(jié)合深圳先進(jìn)院從理性設(shè)計(jì)到高通量構(gòu)建測試的全鏈條能力,共同攻克從基因到功能的轉(zhuǎn)化難題,為醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的苗頭分子發(fā)現(xiàn)提供支撐。
兩項(xiàng)成果由深圳先進(jìn)院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/合成生物學(xué)研究所石一鳴研究員團(tuán)隊(duì)與馬普陸地微生物研究所Helge B. Bode教授團(tuán)隊(duì)合作完成。深圳先進(jìn)院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/合成生物學(xué)研究所陳思強(qiáng)博士為綜述論文的第一作者。深圳先進(jìn)院與中山大學(xué)(深圳)聯(lián)合培養(yǎng)博士生陳瑛、深圳先進(jìn)院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/合成生物學(xué)研究所陳韻聲博士和博士生向浩為研究論文的共同第一作者,中山大學(xué)(深圳)薛永波副教授為共同通訊作者。深圳先進(jìn)院定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/合成生物學(xué)研究所石一鳴研究員為兩篇文章的通訊作者。上述兩項(xiàng)工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目支持。此外,這兩項(xiàng)工作的推進(jìn),還得益于2025年11月中國科學(xué)院–馬克斯·普朗克學(xué)會(huì)暑期學(xué)校與青年沙龍交流論壇搭建的青年學(xué)者對(duì)話平臺(tái),2026年3月至4月圍繞合成生物學(xué)的國際高頻交流會(huì)談,以及中國科學(xué)院國際交流項(xiàng)目的持續(xù)支持。

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圖1.?借鑒喬哈里窗,以合成生物學(xué)為核心的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與工程改造四象限框架

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圖2.?讓細(xì)菌“斷電”的新型抗生素Dioxanopeptins的發(fā)現(xiàn)策略與作用方式
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