Neuron | 深圳先進(jìn)院利用突變食蟹猴揭示與SHANK3相關(guān)孤獨(dú)癥譜系障礙的行為表型及生物標(biāo)志物
Phelan-McDermid綜合征(Phelan-McDermid syndrome,PMS),又稱22q13缺失綜合征,是孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)的一種,通常由22號染色體長臂遠(yuǎn)端缺失引發(fā)。該區(qū)段內(nèi)的SHANK3基因是被確認(rèn)為致病的主效基因。SHANK3缺陷患者主要表現(xiàn)出智力障礙、語言缺失、發(fā)育遲緩及孤獨(dú)癥樣表型等核心臨床癥狀。 為了探究SHANK3在神經(jīng)發(fā)育障礙中的作用,研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了5只SHANK3突變食蟹猴F0代個體,發(fā)現(xiàn)這些初代個體表現(xiàn)出一系列行為、生理及神經(jīng)環(huán)路異常,與人類PMS患者的典型表型相似。此研究成果于2019年發(fā)表于Nature。然而,F(xiàn)0代個體的復(fù)合雜合及嵌合的遺傳特性與人類病人的遺傳雜合表型有顯著差異,因此亟需對F1代SHANK3雜合突變猴進(jìn)行更加深入的表型研究。這類個體在所有細(xì)胞類型中均攜帶單拷貝SHANK3突變,與人類患者的遺傳特性完全相同。通過開展系統(tǒng)性的表型分析,有望發(fā)現(xiàn)PMS及ASD的潛在生物標(biāo)志物,從而為臨床評估提供依據(jù),并為相關(guān)治療策略的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
5月12日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(以下簡稱“深圳先進(jìn)院”)生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院路中華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院王立平團(tuán)隊(duì)、美國麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所馮國平團(tuán)隊(duì)、Robert Desimone團(tuán)隊(duì)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)楊世華團(tuán)隊(duì),在Neuron上在線發(fā)表了題為"Behavioral Phenotypes and Neuronal Biomarkers in F1 Mutant Macaque Model of?SHANK3-Associated Autism Spectrum Disorders"的研究論文,該研究通過系統(tǒng)解析F1代SHANK3雜合突變猴,揭示了SHANK3相關(guān)孤獨(dú)癥譜系障礙的異質(zhì)性,并建立了具有應(yīng)用前景的生物標(biāo)志物,為理解相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙提供了重要依據(jù),同時也為臨床評估和干預(yù)策略的開發(fā)提供了新的思路。
經(jīng)過近八年的努力,研究團(tuán)隊(duì)依托深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建立了基于非人靈長類動物行為學(xué)、神經(jīng)電生理以及影像學(xué)的高通量、跨模態(tài)表型分析系統(tǒng),包括基于人工智能的行為評估、分布式自動化的非人靈長類觸屏認(rèn)知測試系統(tǒng)、聽覺刺激誘發(fā)的無創(chuàng)皮層腦電(EEG)記錄,以及靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)等多項(xiàng)任務(wù)范式及技術(shù)手段。
研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合半自動化睡眠記錄分析與基于深度學(xué)習(xí)的行為表型分析方法,發(fā)現(xiàn)突變猴呈現(xiàn)出與Phelan-McDermid綜合征患者相似的特征,包括睡眠效率降低、新異探索能力受限以及社會交往減少等典型的孤獨(dú)癥相關(guān)行為表型(圖1)。
通過失匹配負(fù)波(Mismatch negativity, MMN)聽覺任務(wù),研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SHANK3雜合突變猴的初級聽覺輸入反應(yīng)顯著變?nèi)酰▓D2)。同時,對新異刺激辨別能力顯著下降。靜息態(tài)功能磁共振影像顯示多個視覺相關(guān)皮層區(qū)域以及聽覺皮層存在局部功能連接增強(qiáng)。這些結(jié)果顯示SHANK3缺失可能導(dǎo)致感知覺功能異常。
幾乎所有 PMS 患者均表現(xiàn)為中度至重度智力障礙,但由于患者的語言交流障礙,具體受損的認(rèn)知領(lǐng)域(cognitive domain)尚未得到充分研究。研究結(jié)果顯示SHANK3雜合突變猴在基礎(chǔ)工作記憶任務(wù)中表現(xiàn)與對照組類似,但在空間搜索工作記憶和配對聯(lián)想記憶任務(wù)中存在明顯缺陷,尤其是在在學(xué)習(xí)新內(nèi)容的過程中表現(xiàn)出認(rèn)知靈活性下降。
通過多任務(wù)陣列系統(tǒng)評估SHANK3雜合突變猴的孤獨(dú)癥相關(guān)表型,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) F1代突變猴除了與野生型對照組有差異外,突變猴個體之間也存在顯著的表型異質(zhì)性。同時,觀察到聽覺任務(wù)與配對聯(lián)想任務(wù)之間存在著顯著相關(guān)性,提示神經(jīng)生理與認(rèn)知缺陷之間可能存在關(guān)聯(lián)性(圖3)。
深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院/廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/深圳市神經(jīng)精神調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王立平研究員、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院楊世華教授、麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所/Yang-Tan研究中心馮國平教授和Robert Desimone教授以及深圳先進(jìn)院生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所/醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院路中華研究員為論文共同通訊作者。麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所江旻清博士、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李榮慧博士、楊星博士、任真博士、麻省理工學(xué)院楊子江、Frederico Azevedo博士為論文共同第一作者。研究得到深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所啟動經(jīng)費(fèi)、國家自然科學(xué)基金委、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、Yang-Tan研究中心、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院項(xiàng)目等支持。

圖1、SHANK3+/-突變猴存在睡眠障礙、探索行為降低及社會功能受損

圖2、MMN聽覺任務(wù)顯示SHANK3+/-突變猴對新異刺激辨別能力顯著下降

圖3、無偏依評估揭示自閉樣表型的異質(zhì)性
附件下載: