PNAS丨深圳先進(jìn)院聯(lián)合揭示Trem2調(diào)控缺血性腦卒中后神經(jīng)炎癥的新機(jī)制
腦疾病的復(fù)雜性決定了單一動物模型難以全面模擬其病理特征。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(Trem2)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的關(guān)鍵免疫受體,其突變與阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險密切相關(guān)。在AD研究中,Trem2被證實(shí)具有促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除淀粉樣斑塊、保護(hù)神經(jīng)元的積極作用,且動物實(shí)驗結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)高度一致。然而,Trem2在缺血性腦卒中里的功能研究相對較少,現(xiàn)有文獻(xiàn)普遍認(rèn)為其同樣具有神經(jīng)保護(hù)功能。但值得注意的是,臨床數(shù)據(jù)顯示卒中患者外周血中可溶性Trem2水平升高與不良預(yù)后及高死亡率密切相關(guān),提示現(xiàn)有動物實(shí)驗結(jié)果與臨床觀察之間可能存在脫節(jié),其背后的原因尚不明確。
4月14日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院祝心舟團(tuán)隊,聯(lián)合深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院Helmut Kettenmann/項賢媛團(tuán)隊在國際期刊PNAS在線發(fā)表了一項題為"Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model"的研究論文。該研究揭示了Trem2在缺血性腦卒中后通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥,進(jìn)而加劇腦損傷的新機(jī)制,為理解卒中病理過程及臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的新視角。
為解釋Trem2在卒中動物模型與臨床數(shù)據(jù)之間的矛盾功能,研究團(tuán)隊首先對文獻(xiàn)普遍使用的腦中動脈栓塞(MCAO)卒中模型進(jìn)行了系統(tǒng)評估,發(fā)現(xiàn)該模型無法有效模擬人類卒中患者大腦及外周血中Trem2表達(dá)顯著上調(diào)的病理特征?;贛CAO模型獲得的實(shí)驗數(shù)據(jù)難以支持Trem2具有神經(jīng)保護(hù)作用的結(jié)論。鑒于卒中后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是重要的病理標(biāo)志,研究團(tuán)隊轉(zhuǎn)而采用能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的光化學(xué)栓塞(PT)模型。在該模型中,Trem2表達(dá)顯著上調(diào),與卒中患者的特征高度一致。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步利用Trem2基因敲除小鼠缺失Trem2功能,同時通過顱內(nèi)注射可溶性Trem2重組蛋白上調(diào)其水平,從而在PT模型中分別探究其作用。結(jié)果顯示,Trem2及其可溶形式均顯著促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng),加劇了梗死灶周圍神經(jīng)元的死亡,并導(dǎo)致神經(jīng)功能受損加重。這一發(fā)現(xiàn)與基于MCAO模型的既往報道相反,卻與臨床數(shù)據(jù)高度吻合,提示模型選擇是影響研究結(jié)論的關(guān)鍵因素。通過整合小鼠卒中模型與卒中患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),鑒定出糖蛋白Gpnmb為Trem2下游具有物種保守性的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)。實(shí)驗證實(shí),顱內(nèi)注射可溶性Gpnmb重組蛋白可抵消Trem2敲除所帶來的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。此外,臨床樣本的分析顯示,卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效預(yù)測疾病嚴(yán)重程度,展現(xiàn)出作為生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用價值。
本研究揭示了Trem2-Gpnmb軸在缺血性腦卒中后通過加劇神經(jīng)炎癥導(dǎo)致腦損傷的新機(jī)制,強(qiáng)調(diào)了在腦疾病研究中選擇與臨床高度契合的動物模型的重要性。不同于慢性神經(jīng)退行性疾病,在急性腦損傷中,Trem2過度驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng),使其保護(hù)作用被削弱,反而造成神經(jīng)損傷。該研究也提示,由于動物模型難以完全符合臨床病理特征,研究者需要根據(jù)具體科學(xué)問題選擇貼近臨床某一病理特征的合適模型,才能得出具有臨床轉(zhuǎn)化意義的研究結(jié)論。
深圳先進(jìn)院腦所副研究員祝心舟、深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院講席教授Helmut Kettenmann和教研助理教授項賢媛為文章的共同通訊作者。深圳先進(jìn)院腦所陳雪貞、李坤瑜、劉思雨、趙俊伊為文章的共同第一作者。深圳先進(jìn)院為文章的第一單位。該研究獲國家自然科學(xué)基金委員會、深圳市科技創(chuàng)新局、深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院的資助,以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施和深圳市腦科學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心的設(shè)備與技術(shù)支持。

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圖1. 比較Trem2在MCAO模型、PT模型及卒中患者中的表達(dá)差異

圖2. 篩選與鑒定Trem2下游物種保守性的靶基因

圖3. 研究總結(jié)圖:Trem2-Gpnmb軸介導(dǎo)卒中后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)
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