PNAS丨深圳先進院聯(lián)合揭示Trem2調控缺血性腦卒中后神經炎癥的新機制
腦疾病的復雜性決定了單一動物模型難以全面模擬其病理特征。髓系細胞觸發(fā)受體2(Trem2)是中樞神經系統(tǒng)中主要在小膠質細胞上表達的關鍵免疫受體,其突變與阿爾茨海默病(AD)風險密切相關。在AD研究中,Trem2被證實具有促進小膠質細胞清除淀粉樣斑塊、保護神經元的積極作用,且動物實驗結果與臨床數(shù)據(jù)高度一致。然而,Trem2在缺血性腦卒中里的功能研究相對較少,現(xiàn)有文獻普遍認為其同樣具有神經保護功能。但值得注意的是,臨床數(shù)據(jù)顯示卒中患者外周血中可溶性Trem2水平升高與不良預后及高死亡率密切相關,提示現(xiàn)有動物實驗結果與臨床觀察之間可能存在脫節(jié),其背后的原因尚不明確。
4月14日,中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學創(chuàng)新研究院祝心舟團隊,聯(lián)合深圳理工大學生命健康學院Helmut Kettenmann/項賢媛團隊在國際期刊PNAS在線發(fā)表了一項題為"Trem2 exacerbates ischemic brain injury through Gpnmb in a photothrombotic stroke model"的研究論文。該研究揭示了Trem2在缺血性腦卒中后通過調控小膠質細胞介導神經炎癥,進而加劇腦損傷的新機制,為理解卒中病理過程及臨床轉化提供了重要的新視角。
為解釋Trem2在卒中動物模型與臨床數(shù)據(jù)之間的矛盾功能,研究團隊首先對文獻普遍使用的腦中動脈栓塞(MCAO)卒中模型進行了系統(tǒng)評估,發(fā)現(xiàn)該模型無法有效模擬人類卒中患者大腦及外周血中Trem2表達顯著上調的病理特征?;贛CAO模型獲得的實驗數(shù)據(jù)難以支持Trem2具有神經保護作用的結論。鑒于卒中后小膠質細胞介導的神經炎癥反應是重要的病理標志,研究團隊轉而采用能夠強烈誘導神經炎癥的光化學栓塞(PT)模型。在該模型中,Trem2表達顯著上調,與卒中患者的特征高度一致。
研究團隊進一步利用Trem2基因敲除小鼠缺失Trem2功能,同時通過顱內注射可溶性Trem2重組蛋白上調其水平,從而在PT模型中分別探究其作用。結果顯示,Trem2及其可溶形式均顯著促進了小膠質細胞介導的神經炎癥反應,加劇了梗死灶周圍神經元的死亡,并導致神經功能受損加重。這一發(fā)現(xiàn)與基于MCAO模型的既往報道相反,卻與臨床數(shù)據(jù)高度吻合,提示模型選擇是影響研究結論的關鍵因素。通過整合小鼠卒中模型與卒中患者的轉錄組數(shù)據(jù),鑒定出糖蛋白Gpnmb為Trem2下游具有物種保守性的關鍵調控靶點。實驗證實,顱內注射可溶性Gpnmb重組蛋白可抵消Trem2敲除所帶來的神經保護效應。此外,臨床樣本的分析顯示,卒中患者外周血中可溶性Trem2和Gpnmb的水平可有效預測疾病嚴重程度,展現(xiàn)出作為生物標志物的潛在應用價值。
本研究揭示了Trem2-Gpnmb軸在缺血性腦卒中后通過加劇神經炎癥導致腦損傷的新機制,強調了在腦疾病研究中選擇與臨床高度契合的動物模型的重要性。不同于慢性神經退行性疾病,在急性腦損傷中,Trem2過度驅動小膠質細胞炎癥反應,使其保護作用被削弱,反而造成神經損傷。該研究也提示,由于動物模型難以完全符合臨床病理特征,研究者需要根據(jù)具體科學問題選擇貼近臨床某一病理特征的合適模型,才能得出具有臨床轉化意義的研究結論。
深圳先進院腦所副研究員祝心舟、深圳理工大學生命健康學院講席教授Helmut Kettenmann和教研助理教授項賢媛為文章的共同通訊作者。深圳先進院腦所陳雪貞、李坤瑜、劉思雨、趙俊伊為文章的共同第一作者。深圳先進院為文章的第一單位。該研究獲國家自然科學基金委員會、深圳市科技創(chuàng)新局、深港腦科學創(chuàng)新研究院的資助,以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎設施和深圳市腦科學技術產業(yè)創(chuàng)新中心的設備與技術支持。

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圖1. 比較Trem2在MCAO模型、PT模型及卒中患者中的表達差異

圖2. 篩選與鑒定Trem2下游物種保守性的靶基因

圖3. 研究總結圖:Trem2-Gpnmb軸介導卒中后的神經炎癥反應
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