Neuron | 減肥藥也能抑制酒精成癮?深圳先進(jìn)院團(tuán)隊(duì)破解背后科學(xué)奧秘
近年來,以司美格魯肽、利拉魯肽為代表的 GLP-1類藥物因顯著的減肥和降糖效果被廣泛應(yīng)用。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),這類減肥藥也能抑制酒精成癮,減少飲酒行為。
3月27日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院研究員朱英杰、副研究員陳子君團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多所高校及醫(yī)院研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》發(fā)表最新成果。團(tuán)隊(duì)在大腦神經(jīng)環(huán)路層面揭示了GLP-1類減肥降糖藥在降低飲酒沖動(dòng)、抑制飲酒行為的關(guān)鍵機(jī)制,為理解GLP-1信號(hào)調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞提供了重要線索,也為酒精成癮的干預(yù)提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。
深圳先進(jìn)院研究員朱英杰、副研究員陳子君,湖南師范大學(xué)教授羅宜孝為共同通訊作者,深圳先進(jìn)院與香港城市大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生田雨、深圳先進(jìn)院助理研究員柳昱彤為共同第一作者。深圳先進(jìn)院為該研究第一單位。
酒精使用障礙(俗稱“酒精成癮”)是一種慢性且易復(fù)發(fā)的腦疾病,目前臨床上缺乏有效的精準(zhǔn)治療方法,對個(gè)體健康和社會(huì)公共衛(wèi)生構(gòu)成長期挑戰(zhàn)。此前已有臨床小樣本研究發(fā)現(xiàn),GLP-1 類藥物可能降低飲酒行為,目前已有以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物開展針對酒精使用障礙的大規(guī)模臨床研究。但GLP-1類藥物究竟如何在大腦中調(diào)控酒精帶來的愉悅感,從而減少飲酒沖動(dòng),一直缺乏清晰的神經(jīng)機(jī)制解釋。
在該研究中,研究團(tuán)隊(duì)在多種飲酒行為的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),GLP-1類藥物——利拉魯肽顯著降低了小鼠主動(dòng)攝入啤酒和酒精的動(dòng)機(jī)和攝入量。進(jìn)一步觀察小鼠大腦中的多巴胺動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn),正常情況下,腹腔注射酒精可迅速誘發(fā)小鼠大腦中的多巴胺顯著升高,而在注射利拉魯肽后,通過激活小鼠大腦中的外側(cè)隔核GLP-1R神經(jīng)元,酒精誘發(fā)的多巴胺釋放明顯減弱,并降低飲酒行為。
這表明,GLP-1類藥物并非僅通過改善體重或代謝狀態(tài)間接降低飲酒,而是能夠在中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)直接抑制酒精誘發(fā)的多巴胺信號(hào),從而削弱酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。
進(jìn)一步研究表明,小鼠大腦的外側(cè)隔核內(nèi)部存在一條關(guān)鍵的抑制性微環(huán)路:背側(cè)外側(cè)隔核(dLS)中的GLP-1R神經(jīng)元,能夠釋放神經(jīng)遞質(zhì)GABA,從而抑制位于腹側(cè)外側(cè)隔核的Esr1神經(jīng)元?!癊sr1神經(jīng)元就像‘油門’,它們一旦被激活,就會(huì)向大腦的‘獎(jiǎng)勵(lì)中樞’(VTA腦區(qū))發(fā)送信號(hào),促進(jìn)多巴胺釋放,讓小鼠產(chǎn)生愉悅感,并推動(dòng)它不斷去尋求獎(jiǎng)賞,比如飲酒?!闭撐耐ㄓ嵶髡咧煊⒔芙忉專鴪F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),dLS區(qū)域中GLP-1R神經(jīng)元通過這一抑制性通路,限制Esr1神經(jīng)元的活動(dòng),從而抑制酒精誘發(fā)的多巴胺釋放和飲酒行為,在神經(jīng)環(huán)路層面發(fā)揮“剎車”作用。
研究人員指出,該研究在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化層面均具有重要意義。在基礎(chǔ)研究方面,揭示了大腦中的外側(cè)隔核在代謝信號(hào)與高強(qiáng)化獎(jiǎng)賞行為整合中的關(guān)鍵作用,為理解大腦如何調(diào)控獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)力提供了新的視角。在臨床應(yīng)用層面,該研究闡明了GLP-1類藥物抑制飲酒行為的神經(jīng)機(jī)制,為其在酒精使用障礙及其他成癮性疾病中的應(yīng)用提供了理論依據(jù),也為開發(fā)靶向獎(jiǎng)賞環(huán)路的干預(yù)策略提供了新思路。

文章上線截圖

GLP-1信號(hào)通過外側(cè)隔核抑制性微環(huán)路限制酒精獎(jiǎng)賞和飲酒行為

團(tuán)隊(duì)成員合影:最后通訊作者朱英杰(右四),共同通訊作者陳子君(右三),共同第一作者田雨(右一)、柳昱彤(右二)
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