Journal of Hazardous Materials | 研究揭示孕早期血清金屬暴露致早產(chǎn)新機(jī)制:炎癥血細(xì)胞參數(shù)為關(guān)鍵介導(dǎo)因子
早產(chǎn)作為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,指妊娠37周之前出生的活嬰兒,其不僅是5歲以下兒童死亡的主要危險(xiǎn)因素,還會(huì)使早產(chǎn)兒面臨呼吸疾病、慢性病癥、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等長(zhǎng)期健康風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,2012-2018年早產(chǎn)發(fā)生率年均上升1.3%,2020年全國(guó)早產(chǎn)病例達(dá)75.29萬(wàn)例,占活產(chǎn)數(shù)的6.1%。隨著工業(yè)化與城市化發(fā)展,環(huán)境金屬污染成為新興健康威脅,已有研究發(fā)現(xiàn)金屬暴露與早產(chǎn)存在關(guān)聯(lián),但二者間的潛在作用機(jī)制尚未明確,孕早期金屬暴露如何導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生,成為亟待闡明的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
近日,安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院黃斌斌副教授、張鍵研究員(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所代謝生殖中心、深圳市代謝與生殖靶向遞送概念驗(yàn)證中心)與安徽省兒童醫(yī)院鄧芳主任醫(yī)師/教授團(tuán)隊(duì)合作,在Journal of Hazardous Materials發(fā)表最新研究"Association between serum metal exposure in early pregnancy and preterm birth: Mediation by inflammatory blood cell parameters"的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)依托前瞻性隊(duì)列研究,通研究團(tuán)隊(duì)招募了719名孕婦,納入104例早產(chǎn)病例和615例足月對(duì)照,采集孕10-12周的血清樣本,采用電感耦合等離子體質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)砷、鎘、鋁、鋇、汞、鉛六種金屬的血清濃度,并測(cè)定孕婦血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)。通過(guò)多種高級(jí)統(tǒng)計(jì)模型及中介效應(yīng)分析,結(jié)合貝葉斯核機(jī)器回歸(BKMR)和分位數(shù)g計(jì)算(Q-gcomp)兩種混合暴露分析模型,系統(tǒng)分析了孕早期金屬暴露與早產(chǎn)發(fā)生的關(guān)聯(lián)及炎癥血細(xì)胞參數(shù)在其中的介導(dǎo)作用,首次揭示“孕早期金屬暴露—炎癥血細(xì)胞參數(shù)—早產(chǎn)”的作用通路,為早產(chǎn)的早期防控提供了全新的理論依據(jù)和干預(yù)靶點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn),孕早期血清金屬鎘、鋇、鉛濃度與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān),其中鋇暴露的關(guān)聯(lián)效應(yīng)最為顯著(OR=4.258,95%CI:2.262-8.014)?;旌媳┞斗治鲲@示,六種金屬的聯(lián)合暴露會(huì)顯著增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.628,95%CI:1.64-4.21),其中鉛(63%)和鋇(27.5%)是推動(dòng)混合暴露效應(yīng)的主要陽(yáng)性貢獻(xiàn)金屬。限制性立方樣條分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),金屬暴露與早產(chǎn)存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系,鋇、鉛暴露超過(guò)一定閾值后,早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)呈顯著上升趨勢(shì),且這種關(guān)聯(lián)在早發(fā)型早產(chǎn)中更為明顯,鋇暴露與早發(fā)型早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)OR值高達(dá)9.860。更為關(guān)鍵的是,中介效應(yīng)分析明確了白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在鋇暴露與早產(chǎn)關(guān)聯(lián)中的關(guān)鍵介導(dǎo)作用,介導(dǎo)比例分別為8.48%和9.63%。線性回歸結(jié)果證實(shí),孕早期血清鋇濃度與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān),提示鋇暴露可能通過(guò)激活母體全身炎癥反應(yīng),升高炎癥血細(xì)胞水平,進(jìn)而打破妊娠免疫穩(wěn)態(tài),誘發(fā)早產(chǎn)。分層分析還發(fā)現(xiàn),金屬暴露與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)存在胎兒性別差異,鎘暴露僅與男性胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),鋇和鉛暴露則對(duì)男女胎兒均有影響,這一發(fā)現(xiàn)為早產(chǎn)的精準(zhǔn)防控提供了性別特異性視角。
為驗(yàn)證研究結(jié)果的可靠性,團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列敏感性分析,包括排除妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓患者后重新分析,將上述并發(fā)癥作為協(xié)變量納入模型,以及以母親身高為陰性對(duì)照的中介分析,結(jié)果均證實(shí)孕早期血清鋇暴露通過(guò)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)早產(chǎn)發(fā)生的核心結(jié)論具有穩(wěn)健性。該研究系統(tǒng)揭示了“孕早期鋇暴露—白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞—早產(chǎn)”的關(guān)鍵通路,首次闡明炎癥血細(xì)胞參數(shù)在環(huán)境金屬暴露致早產(chǎn)中的介導(dǎo)作用,具有重要的科學(xué)意義和公共衛(wèi)生價(jià)值。
研究不僅將早產(chǎn)防控的干預(yù)窗口從妊娠晚期提前至孕早期,還提出可將孕早期炎癥血細(xì)胞參數(shù)作為早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)篩查的輔助生物標(biāo)志物,為早產(chǎn)的早期預(yù)警和干預(yù)提供了可行思路,同時(shí)明確了鋇、鉛、鎘等環(huán)境金屬為早產(chǎn)防控的重點(diǎn)污染物,為制定針對(duì)性的環(huán)境污染物管控政策、保護(hù)母嬰健康提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)支撐。
安徽醫(yī)科大學(xué)姚文君(碩士研究生),張羅丹(博士研究生)和王子怡(碩士研究生)為論文并列第一作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽醫(yī)科大學(xué)博士人才啟動(dòng)基金、安徽省環(huán)境與人口健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題、南沙區(qū)民生科技項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)資金、深圳代謝健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等多個(gè)項(xiàng)目的聯(lián)合資助。

孕早期金屬鋇暴露經(jīng)炎癥血細(xì)胞(WBC和NE)介導(dǎo)增加早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制示意圖
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