Nature Communications?|?抗體偶聯(lián)間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病
銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病由免疫失衡驅(qū)動(dòng),長(zhǎng)期慢性炎癥可導(dǎo)致皮膚、關(guān)節(jié)等多組織持續(xù)損傷,病程遷延且異質(zhì)性強(qiáng),給臨床治療帶來(lái)顯著挑戰(zhàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)因具免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)潛力,近年來(lái)在多種自身免疫病中已開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索。然而,MSC經(jīng)靜脈全身輸注后在體內(nèi)的有效歸巢與病灶滯留效率有限,導(dǎo)致靶組織可達(dá)性不足,成為制約其療效穩(wěn)定性與臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸。
1月22日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(以下簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院”)醫(yī)工所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心王言副研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合東南大學(xué)陳磊教授團(tuán)隊(duì),在Nature Communications在線發(fā)表題為"Antibody-conjugated mesenchymal stromal cell drug delivery system for the treatment of autoimmune diseases in mice"的研究論文,提出一種面向自身免疫疾病的“抗體偶聯(lián)MSC遞藥系統(tǒng)(AcM-DDS)”策略。該系統(tǒng)一方面基于生物正交點(diǎn)擊化學(xué),將抗體錨定至MSC細(xì)胞膜表面,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶中富集的特定抗原細(xì)胞的識(shí)別與連接;另一方面通過(guò)細(xì)胞內(nèi)裝載藥物,使MSC成為可主動(dòng)遷移的“活體載藥體”,從而實(shí)現(xiàn)局部、定向的藥物遞送。
自身免疫性疾病病灶中常富集異常激活的CD4+T細(xì)胞,其中Th17細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17A等促炎因子推動(dòng)炎癥進(jìn)展。Th17的分化與功能受關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt調(diào)控,但以Cedirogant為代表的RORγt反向激動(dòng)劑在臨床開(kāi)發(fā)中受安全性問(wèn)題限制,亟需更精準(zhǔn)的遞送策略?;诖?,本研究報(bào)道了一個(gè)AcM-DDS的應(yīng)用實(shí)例:將CD4抗體錨定于骨髓MSC(BMSC)細(xì)胞膜表面,并使其裝載含Cedirogant的脂質(zhì)體,以實(shí)現(xiàn)對(duì)CD4+T細(xì)胞靶向的同時(shí)抑制其向Th17細(xì)胞的分化。
本研究在兩種自身免疫疾病小鼠模型中驗(yàn)證了AcM-DDS的治療潛力:咪喹莫特誘導(dǎo)的急性銀屑病樣炎癥(IMQ)模型與膠原誘導(dǎo)的慢性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型。在IMQ模型中,AcM-DDS顯示出更強(qiáng)的局部抗炎效果,可顯著下調(diào)皮損組織中IL-17A、RORγt 以及 IL-21、IL-22、G-CSF、GM-CSF等多種炎癥相關(guān)因子表達(dá)。在CIA模型中,AcM-DDS進(jìn)一步表現(xiàn)出對(duì)慢性炎癥的綜合改善:實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)僅1/6小鼠出現(xiàn)輕度炎癥,并對(duì)多關(guān)節(jié)滑膜炎癥、軟骨與骨破壞以及脾臟 Th17 細(xì)胞水平等指標(biāo)均帶來(lái)顯著改善。
相比基因工程改造的MSC,此抗體偶聯(lián)MSC的構(gòu)建更簡(jiǎn)便且可快速“換靶點(diǎn)”——理論上只需更換抗體即可拓展到不同細(xì)胞/疾病。近年來(lái)MSC療法也迎來(lái)監(jiān)管里程碑:2024年12月18日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ryoncil用于兒童激素難治性急性移植物抗宿主?。╝GVHD),為美國(guó)首個(gè)獲批的MSC療法;2025年1月2日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局亦附條件批準(zhǔn)艾米邁托賽注射液用于激素難治性aGVHD。這些進(jìn)展凸顯MSC在免疫調(diào)節(jié)中的臨床價(jià)值,也為AcM-DDS未來(lái)進(jìn)一步拓展至aGVHD、特應(yīng)性皮炎等免疫疾病提供了更廣闊的應(yīng)用空間。論文中的抗體偶聯(lián)干細(xì)胞技術(shù),已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán);依托該技術(shù),團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于抗體偶聯(lián)間充質(zhì)干細(xì)胞的精準(zhǔn)治療平臺(tái),獲得2025年江蘇省“創(chuàng)青春”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈大賽三等獎(jiǎng)。
深圳先進(jìn)院先進(jìn)院謝倩助理研究員以及沈燕妮研究助理為論文的共同第一作者,深圳先進(jìn)院王言副研究員、謝倩助理研究員以及東南大學(xué)陳磊教授為論文通訊作者,先進(jìn)院為論文的第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、深圳市重大科技專項(xiàng)的資助。

圖1:文章上線截圖
論文全文:https://www.nature.com/articles/s41467-025-67698-1

圖2:AcM-DDS的構(gòu)建思路

圖3:AcM-DDS的療效驗(yàn)證
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