Nat Chem Biol | 揭示Resminostat靶向HDAC1凝聚體克服腫瘤耐藥的藥理機制
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)是成人中最常見且侵襲性最強的原發(fā)性腦腫瘤之一,患者預(yù)后極差,中位總生存期通常不足兩年[1][2]。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是目前唯一被廣泛應(yīng)用的一線化療藥物,可在一定程度上延長患者生存,但約90%的初始敏感病例最終會因獲得性耐藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[3]。如何有效克服TMZ耐藥仍是臨床治療中的重大挑戰(zhàn)。
1月9日,中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙蔚教授與中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院/醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點實驗室研究員董鵬團隊合作在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為“Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn),替莫唑胺(TMZ)治療可誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)細(xì)胞形成HDAC1-CTCF凝聚體,從而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑和DNA修復(fù)活性增強,促進TMZ獲得性耐藥的發(fā)生。更為重要的是,研究團隊鑒定出小分子化合物Resminostat能夠特異性靶向該凝聚體,在耐藥GBM的患者來源異種移植(PDX)模型中顯著恢復(fù)TMZ敏感性,有效克服腫瘤耐藥。
研究團隊首先利用董鵬教授自主研發(fā)的高通量三維超分辨成像技術(shù)3D-ATAC-STORM,發(fā)現(xiàn)TMZ耐藥GBM細(xì)胞的染色質(zhì)可及性顯著降低,并系統(tǒng)描繪了其三維基因組結(jié)構(gòu)特征。進一步的機制研究表明,耐藥細(xì)胞染色質(zhì)可及性降低主要歸因于TMZ處理誘導(dǎo)HDAC1-CTCF凝聚體的形成,該凝聚體在染色質(zhì)上聚集并限制局部開放性。
為探索藥物干預(yù)策略,研究團隊建立了針對HDAC1-CTCF凝聚體的高內(nèi)涵篩選體系,發(fā)現(xiàn)小分子化合物Resminostat能夠特異性破壞該凝聚體的形成。在TMZ耐藥GBM的PDX模型中,Resminostat顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤對TMZ的耐藥性,促進DNA損傷反應(yīng)并抑制腫瘤進展。
進一步的機制研究表明,Resminostat對HDAC1-CTCF凝聚體的作用并不依賴于抑制HDAC1的經(jīng)典組蛋白去乙?;富钚裕峭ㄟ^干擾其固有無序區(qū)域(Intrinsically Disordered Region, IDR)介導(dǎo)的相分離過程實現(xiàn)。Resminostat可破壞 HDAC1-CTCF 凝聚體的形成與穩(wěn)定性,從而抑制其介導(dǎo)的DNA修復(fù)復(fù)合物在損傷位點的組裝,降低DNA損傷修復(fù)效率并增強TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷積累,最終有效克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。
本研究系統(tǒng)揭示了HDAC1-CTCF凝聚體介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑與DNA修復(fù)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥中的關(guān)鍵作用機制,拓展了對HDAC1生物學(xué)作用模式的理解。該研究證實小分子化合物Resminostat可通過破壞HDAC1-CTCF凝聚體從而恢復(fù)TMZ敏感性,為靶向腫瘤凝聚體以克服腫瘤耐藥提供了新的理論依據(jù)。
值得強調(diào)的是,Resminostat 已在皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤(ClinicalTrials ID: NCT02953301)、肝細(xì)胞癌(NCT02400788)及霍奇金淋巴瘤(NCT01037478)等多種腫瘤中開展過早期臨床研究,相關(guān)結(jié)果顯示,其安全性特征較為明確,整體耐受性處于可管理范圍內(nèi)。雖然其在GBM中用于克服TMZ耐藥的療效尚未開展臨床驗證,但本研究為其轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了堅實的理論與實驗基礎(chǔ)。未來研究可進一步優(yōu)化Resminostat的血腦屏障通透性與腦內(nèi)藥代動力學(xué)特征,以期實現(xiàn)其在GBM中的精準(zhǔn)遞送與有效治療。
本研究由中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院、南方科技大學(xué)、廣東省人民醫(yī)院及中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等單位聯(lián)合完成。中山大學(xué)張欽凱博士、邱茹博士與南方醫(yī)科大學(xué)魯冰教授為論文共同第一作者;趙蔚教授與董鵬研究員為共同通訊作者;南方科技大學(xué)李依明教授和博士后方珂、石偉,以及中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院助理研究員朱虹霓,原研究助理王金泓為本研究的3D-ATAC-STORM成像做出了重要貢獻(xiàn);中南大學(xué)湘雅醫(yī)院劉慶教授、龍文勇醫(yī)生及黃蒙醫(yī)生為本研究提供了重要的GBM臨床樣本與臨床數(shù)據(jù)支持。本研究得到了國家自然科學(xué)基金和深圳市醫(yī)學(xué)專項研究基金的支持。

圖1.?論文截圖
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41589-025-02123-8

圖2.?替莫唑胺治療誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生耐藥性以及Resminostat克服耐藥性的分子機制。
附件下載: