Nature Communications丨發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致外側(cè)隔核功能失調(diào)進(jìn)而加劇肥胖的新機(jī)制
近年來,全球超重和肥胖人數(shù)持續(xù)增長,一個重要原因是高熱量美味食品變得更容易獲得。即使在不餓的時候,人們也常常因?yàn)槭澄锏拿牢抖~外進(jìn)食。這種由愉悅感驅(qū)動的進(jìn)食,被稱為“享樂性進(jìn)食”。它容易引發(fā)過度進(jìn)食,是導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵原因之一。此前中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院朱英杰團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)外側(cè)隔核(Lateral septum, LS)的激活能夠抑制享樂性進(jìn)食,是大腦進(jìn)食行為調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的“剎車系統(tǒng)”,也是防治肥胖的潛在靶點(diǎn)。
肥胖本身會不會影響這個“剎車系統(tǒng)”的功能?它又如何反過來影響肥胖的發(fā)展?12月27日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院朱英杰團(tuán)隊于Nature Communications上發(fā)表最新研究,通過單細(xì)胞測序、電生理記錄、鈣成像等技術(shù),揭示了高脂飲食通過削弱外側(cè)隔核的“剎車”功能,導(dǎo)致進(jìn)食失控,從而推動肥胖進(jìn)程。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),長期吃美味的高脂食物導(dǎo)致小鼠快速發(fā)生肥胖,同時其外側(cè)隔核中的GABA能神經(jīng)元的功能出現(xiàn)了明顯減退。這些神經(jīng)元中,兩個關(guān)鍵基因的表達(dá)顯著下降:一個是超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道1 (Hcn1),可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性;另一個是谷氨酸脫羧酶2 (Gad2),負(fù)責(zé)合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA。
隨后,通過單細(xì)胞鈣成像及膜片鉗記錄,團(tuán)隊證實(shí)肥胖小鼠外側(cè)隔核神經(jīng)元的興奮性發(fā)生下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Hcn1基因的下調(diào)是導(dǎo)致神經(jīng)元“活性下降”的重要原因。而如果重新提高該基因的表達(dá),就能有效抑制高脂飲食引發(fā)的小鼠暴食行為,從而消除肥胖的發(fā)生。有意思的是,這種干預(yù)并不影響小鼠對普通食物的正常進(jìn)食。
另一方面,Gad2基因的下降則導(dǎo)致LS合成的GABA減少,使得它對下游腦區(qū)(如外側(cè)下丘腦,下丘腦結(jié)節(jié)核等)的“抑制指令”變?nèi)?。如果恢?fù)Gad2的表達(dá),就能重新增強(qiáng)其抑制性信號輸出,有效阻止高脂飲食引起的過度進(jìn)食與肥胖。同樣的,這種干預(yù)也不影響小鼠對普通食物的正常進(jìn)食。
綜上,這項研究不僅加深了我們對飲食如何影響大腦進(jìn)食“剎車”系統(tǒng)的理解,還為未來精準(zhǔn)干預(yù)享樂性進(jìn)食誘發(fā)肥胖的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。
深圳先進(jìn)院聯(lián)合培養(yǎng)的博士姜少磊(上海理工大學(xué),現(xiàn)為河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院電生理研究所助理研究員)和博士生賴詩詩(云南大學(xué))是本項工作的共同第一作者,通訊作者為陳高偉助理研究員與朱英杰研究員。該項目受到中國科學(xué)院先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委等資助。感謝深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)研究設(shè)施對本研究的支持。

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圖1.?長期高脂飲食導(dǎo)致LSGABA神經(jīng)元興奮性下降

圖2. Hcn1通過調(diào)節(jié)LSGABA神經(jīng)元興奮性干預(yù)高脂飲食引發(fā)的肥胖進(jìn)程

圖3. Gad2通過調(diào)節(jié)LSGABA神經(jīng)元對下游的抑制能力干預(yù)高脂飲食引發(fā)的肥胖進(jìn)程
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