Mol Psychiatry|揭示母代孕前壓力應(yīng)激影響子代成年后精神行為的腦體互作網(wǎng)絡(luò)機(jī)制
女性情緒障礙的患病率顯著高于男性。母親產(chǎn)前抑郁癥狀與兒童早期心理健康風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)已有大量報(bào)道。1995年英國(guó) David Barker 教授提出的胎兒期起源假說(shuō)(Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD)認(rèn)為,胎兒期的營(yíng)養(yǎng)與發(fā)育不良可增加成年期高血壓、2型糖尿病、心血管疾病及部分神經(jīng)精神疾患的風(fēng)險(xiǎn)。圍產(chǎn)期內(nèi)母體與子代的腸道微生物群呈高度相關(guān)性:母源菌株可在經(jīng)陰道分娩與母乳喂養(yǎng)等情形下部分垂直傳遞至新生兒腸道,且微生物代謝產(chǎn)物(例如短鏈脂肪酸)、母體免疫狀態(tài)與宿主表觀遺傳調(diào)控等通路被提出為可能的生物學(xué)機(jī)制,進(jìn)而在產(chǎn)前和/或產(chǎn)后影響子代神經(jīng)發(fā)育及成年期的代謝與精神行為;而在更廣的時(shí)間維度上腸道菌群如何參與情緒的跨代影響及其整體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
12月10日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院劉欣安、陳祖昕和王立平團(tuán)隊(duì),在Molecular Psychiatry發(fā)表題為"Unraveling Sexually Dimorphic Offspring Behaviors: Maternal Premating Stress and the Neuro-Microbial-Metabolic Network" 的研究論文。本研究系統(tǒng)解析了母代孕前壓力—焦慮狀態(tài)導(dǎo)致子代成年后情緒行為異常的腦體互作網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。
在本研究中,團(tuán)隊(duì)以慢性不可預(yù)期應(yīng)激小鼠模型模擬女性在交配前經(jīng)歷的持續(xù)心理壓力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),母代在交配前遭受壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致子代出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育遲緩,并在成年后表現(xiàn)出精神行為異常,且行為表型具有顯著的性別差異(圖1):成年雌性子代表現(xiàn)為多動(dòng)和社交缺陷,而雄性子代則主要表現(xiàn)為焦慮樣行為。同時(shí),母代交配前應(yīng)激可改變子代腸道微生物群的組成,且雄性子代在代謝水平上的改變更為明顯。乳鐵蛋白(lactoferrin)是一類(lèi)廣泛用于嬰幼兒營(yíng)養(yǎng)與神經(jīng)發(fā)育支持的天然功能性益生元,為探究微生物群網(wǎng)絡(luò)在子代行為調(diào)控中的因果作用,研究團(tuán)隊(duì)將其作為靶向腸道微生物群的干預(yù)手段進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果表明,乳鐵蛋白灌胃能夠有效逆轉(zhuǎn)雄性子代小鼠的焦慮樣行為,但對(duì)雌性子代的多動(dòng)和社交缺陷改善效果甚微(圖2)。
進(jìn)一步結(jié)合行為學(xué)、多組學(xué)及電生理分析,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白可增強(qiáng)子代腸道微生物群整體網(wǎng)絡(luò)的連接性,并提升血清代謝組與小腦轉(zhuǎn)錄組中免疫相關(guān)信號(hào)通路的富集水平。同時(shí),乳鐵蛋白顯著降低了雄性子代小鼠的小腦浦肯野細(xì)胞的放電頻率,而并不顯著改變藍(lán)斑核神經(jīng)元的放電活動(dòng),提示其可能通過(guò)調(diào)節(jié)小腦神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)參與子代雄鼠焦慮樣行為的改善。此外,乳鐵蛋白干預(yù)可增強(qiáng)“腸道微生物群—血清代謝物—小腦轉(zhuǎn)錄因子”網(wǎng)絡(luò)的耦合強(qiáng)度,且這種網(wǎng)絡(luò)整合度的提升與子代小鼠行為評(píng)分的恢復(fù)指數(shù)呈一致性變化(圖3)。
總體而言,本研究構(gòu)建了一個(gè)“腸道微生物群通過(guò)神經(jīng)–代謝網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)母體情緒應(yīng)激對(duì)子代產(chǎn)生性別特異性精神行為影響”的系統(tǒng)性理論框架,并從微生物組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組與神經(jīng)電生理多層證據(jù)中驗(yàn)證了這一腦體互作網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腸道菌群穩(wěn)態(tài)在維持神經(jīng)–代謝聯(lián)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用,并提示不同菌群網(wǎng)絡(luò)樞紐可能參與介導(dǎo)性別特異性的精神行為表型。未來(lái)將進(jìn)一步解析這些關(guān)鍵微生物在跨代情緒與行為調(diào)控中的作用。
深圳先進(jìn)院腦所/深港腦院劉欣安,陳祖昕和王立平為本文的共同通訊作者;深圳先進(jìn)院腦所/深港腦院的景曉源、徐智彬、楊其興和武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科的江燕醫(yī)師為共同第一作者;深圳先進(jìn)院/深港腦院為第一單位。研究論文的共同作者還包括深圳先進(jìn)院王若曦、汪金桃,深圳市婦幼保健院麻醉科李元濤主任、周柔璇醫(yī)師等成員。
該研究致謝了深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)、合生元營(yíng)養(yǎng)與護(hù)理研究院“母嬰營(yíng)養(yǎng)與護(hù)理研究基金項(xiàng)目”、科技部科技創(chuàng)新2030 “腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金(NSFC)、深圳市醫(yī)學(xué)研究基金、深圳市杰出人才培養(yǎng)基金、深圳市重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等項(xiàng)目的資助與支持。感謝深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施對(duì)本研究的支持。
拓展研究?
鑒于母體情緒障礙及其腸道微生物群對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)和代謝狀態(tài)具有深遠(yuǎn)影響,劉欣安團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmacologica Sinica發(fā)表的綜述論文"Intergenerational Effects of the Microbiota on Neurodevelopment: Mechanisms and Therapeutic Perspectives"將于近期上線,系統(tǒng)探討了腸道微生物群在神經(jīng)發(fā)育中的代際作用及其通過(guò)免疫、代謝和表觀遺傳等多重通路實(shí)現(xiàn)“代際編程”的機(jī)制。該研究由深圳先進(jìn)院腦所/深港腦院的劉欣安與深圳市兒童醫(yī)院操德智為共同通訊作者,王若曦為第一作者。
該研究綜述指出,母體腸道微生物群可通過(guò)胎盤(pán)、產(chǎn)道及母乳等途徑塑造新生兒的“微生物藍(lán)圖”,其代謝產(chǎn)物可通過(guò)表觀遺傳調(diào)控及神經(jīng)–免疫–代謝軸影響子代大腦發(fā)育與心理健康。孕期營(yíng)養(yǎng)狀況、壓力暴露、感染以及分娩方式均可改變母體菌群,從而調(diào)控子代罹患自閉癥、多動(dòng)癥及其他神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究表明,孕期及嬰幼兒期是腸道菌群干預(yù)的關(guān)鍵窗口期,例如補(bǔ)充特定益生菌/益生元、高纖維飲食、母乳喂養(yǎng)及在嚴(yán)格監(jiān)管下的菌群移植均顯示出改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的潛力。該綜述構(gòu)建了從機(jī)制解析到干預(yù)策略的系統(tǒng)框架,為理解神經(jīng)發(fā)育障礙的早期起源及基于腸道菌群的精準(zhǔn)防治提供了新的理論依據(jù)和實(shí)踐方向。

文章上線截圖

圖1. 母代小鼠交配前壓力應(yīng)激暴露導(dǎo)致子代出現(xiàn)顯著的性別特異性精神行為異常

圖2. 乳鐵蛋白灌胃改善雄性子代小鼠的焦慮樣行為,而對(duì)雌性子代異常行為表型的改善不顯著

圖3. 乳鐵蛋白改善子代小鼠的行為評(píng)分及微生物-神經(jīng)-代謝網(wǎng)絡(luò)特征
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