Mol Psychiatry|揭示母代孕前壓力應(yīng)激影響子代成年后精神行為的腦體互作網(wǎng)絡(luò)機制
女性情緒障礙的患病率顯著高于男性。母親產(chǎn)前抑郁癥狀與兒童早期心理健康風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)已有大量報道。1995年英國 David Barker 教授提出的胎兒期起源假說(Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD)認為,胎兒期的營養(yǎng)與發(fā)育不良可增加成年期高血壓、2型糖尿病、心血管疾病及部分神經(jīng)精神疾患的風(fēng)險。圍產(chǎn)期內(nèi)母體與子代的腸道微生物群呈高度相關(guān)性:母源菌株可在經(jīng)陰道分娩與母乳喂養(yǎng)等情形下部分垂直傳遞至新生兒腸道,且微生物代謝產(chǎn)物(例如短鏈脂肪酸)、母體免疫狀態(tài)與宿主表觀遺傳調(diào)控等通路被提出為可能的生物學(xué)機制,進而在產(chǎn)前和/或產(chǎn)后影響子代神經(jīng)發(fā)育及成年期的代謝與精神行為;而在更廣的時間維度上腸道菌群如何參與情緒的跨代影響及其整體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制尚不清楚。
12月10日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院劉欣安、陳祖昕和王立平團隊,在Molecular Psychiatry發(fā)表題為"Unraveling Sexually Dimorphic Offspring Behaviors: Maternal Premating Stress and the Neuro-Microbial-Metabolic Network" 的研究論文。本研究系統(tǒng)解析了母代孕前壓力—焦慮狀態(tài)導(dǎo)致子代成年后情緒行為異常的腦體互作網(wǎng)絡(luò)機制。
在本研究中,團隊以慢性不可預(yù)期應(yīng)激小鼠模型模擬女性在交配前經(jīng)歷的持續(xù)心理壓力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),母代在交配前遭受壓力應(yīng)激會導(dǎo)致子代出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育遲緩,并在成年后表現(xiàn)出精神行為異常,且行為表型具有顯著的性別差異(圖1):成年雌性子代表現(xiàn)為多動和社交缺陷,而雄性子代則主要表現(xiàn)為焦慮樣行為。同時,母代交配前應(yīng)激可改變子代腸道微生物群的組成,且雄性子代在代謝水平上的改變更為明顯。乳鐵蛋白(lactoferrin)是一類廣泛用于嬰幼兒營養(yǎng)與神經(jīng)發(fā)育支持的天然功能性益生元,為探究微生物群網(wǎng)絡(luò)在子代行為調(diào)控中的因果作用,研究團隊將其作為靶向腸道微生物群的干預(yù)手段進行驗證。研究結(jié)果表明,乳鐵蛋白灌胃能夠有效逆轉(zhuǎn)雄性子代小鼠的焦慮樣行為,但對雌性子代的多動和社交缺陷改善效果甚微(圖2)。
進一步結(jié)合行為學(xué)、多組學(xué)及電生理分析,研究團隊發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白可增強子代腸道微生物群整體網(wǎng)絡(luò)的連接性,并提升血清代謝組與小腦轉(zhuǎn)錄組中免疫相關(guān)信號通路的富集水平。同時,乳鐵蛋白顯著降低了雄性子代小鼠的小腦浦肯野細胞的放電頻率,而并不顯著改變藍斑核神經(jīng)元的放電活動,提示其可能通過調(diào)節(jié)小腦神經(jīng)環(huán)路活動參與子代雄鼠焦慮樣行為的改善。此外,乳鐵蛋白干預(yù)可增強“腸道微生物群—血清代謝物—小腦轉(zhuǎn)錄因子”網(wǎng)絡(luò)的耦合強度,且這種網(wǎng)絡(luò)整合度的提升與子代小鼠行為評分的恢復(fù)指數(shù)呈一致性變化(圖3)。
總體而言,本研究構(gòu)建了一個“腸道微生物群通過神經(jīng)–代謝網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)母體情緒應(yīng)激對子代產(chǎn)生性別特異性精神行為影響”的系統(tǒng)性理論框架,并從微生物組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組與神經(jīng)電生理多層證據(jù)中驗證了這一腦體互作網(wǎng)絡(luò)機制。研究結(jié)果強調(diào)了腸道菌群穩(wěn)態(tài)在維持神經(jīng)–代謝聯(lián)動網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用,并提示不同菌群網(wǎng)絡(luò)樞紐可能參與介導(dǎo)性別特異性的精神行為表型。未來將進一步解析這些關(guān)鍵微生物在跨代情緒與行為調(diào)控中的作用。
深圳先進院腦所/深港腦院劉欣安,陳祖昕和王立平為本文的共同通訊作者;深圳先進院腦所/深港腦院的景曉源、徐智彬、楊其興和武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科的江燕醫(yī)師為共同第一作者;深圳先進院/深港腦院為第一單位。研究論文的共同作者還包括深圳先進院王若曦、汪金桃,深圳市婦幼保健院麻醉科李元濤主任、周柔璇醫(yī)師等成員。
該研究致謝了深圳市科技計劃項目、深圳市科技創(chuàng)新委員會、合生元營養(yǎng)與護理研究院“母嬰營養(yǎng)與護理研究基金項目”、科技部科技創(chuàng)新2030 “腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、國家自然科學(xué)基金(NSFC)、深圳市醫(yī)學(xué)研究基金、深圳市杰出人才培養(yǎng)基金、深圳市重點基礎(chǔ)研究項目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等項目的資助與支持。感謝深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院以及深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施對本研究的支持。
拓展研究?
鑒于母體情緒障礙及其腸道微生物群對子代神經(jīng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)和代謝狀態(tài)具有深遠影響,劉欣安團隊在Acta Pharmacologica Sinica發(fā)表的綜述論文"Intergenerational Effects of the Microbiota on Neurodevelopment: Mechanisms and Therapeutic Perspectives"將于近期上線,系統(tǒng)探討了腸道微生物群在神經(jīng)發(fā)育中的代際作用及其通過免疫、代謝和表觀遺傳等多重通路實現(xiàn)“代際編程”的機制。該研究由深圳先進院腦所/深港腦院的劉欣安與深圳市兒童醫(yī)院操德智為共同通訊作者,王若曦為第一作者。
該研究綜述指出,母體腸道微生物群可通過胎盤、產(chǎn)道及母乳等途徑塑造新生兒的“微生物藍圖”,其代謝產(chǎn)物可通過表觀遺傳調(diào)控及神經(jīng)–免疫–代謝軸影響子代大腦發(fā)育與心理健康。孕期營養(yǎng)狀況、壓力暴露、感染以及分娩方式均可改變母體菌群,從而調(diào)控子代罹患自閉癥、多動癥及其他神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險。最新研究表明,孕期及嬰幼兒期是腸道菌群干預(yù)的關(guān)鍵窗口期,例如補充特定益生菌/益生元、高纖維飲食、母乳喂養(yǎng)及在嚴格監(jiān)管下的菌群移植均顯示出改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的潛力。該綜述構(gòu)建了從機制解析到干預(yù)策略的系統(tǒng)框架,為理解神經(jīng)發(fā)育障礙的早期起源及基于腸道菌群的精準(zhǔn)防治提供了新的理論依據(jù)和實踐方向。

文章上線截圖

圖1. 母代小鼠交配前壓力應(yīng)激暴露導(dǎo)致子代出現(xiàn)顯著的性別特異性精神行為異常

圖2. 乳鐵蛋白灌胃改善雄性子代小鼠的焦慮樣行為,而對雌性子代異常行為表型的改善不顯著

圖3. 乳鐵蛋白改善子代小鼠的行為評分及微生物-神經(jīng)-代謝網(wǎng)絡(luò)特征
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