Advanced Science |?揭示終生飲用尼古丁對小鼠衰老相關運動及代謝功能的動態(tài)調(diào)控作用
吸煙對健康的嚴重危害早已為醫(yī)學界所共識。普通卷煙在燃燒過程中可釋放出約4000–7000種化學物質(zhì),其中已確認的有害成分超過250種,包括焦油、亞硝胺、多環(huán)芳香烴等多種致癌物質(zhì)。尼古丁作為煙草中的主要生物堿,是導致吸煙成癮的關鍵活性成分,每支香煙中含有約8–20毫克尼古?。ㄕ伎傊亓康?–3%),其中約5–15%可被吸入體內(nèi),實際攝入量約為1–2毫克/支。可見,尼古丁并不等同于煙草本身。相比煙草燃燒所釋放的有害物質(zhì),尼古丁本身的毒理機制、長期作用和健康風險具有完全不同的生物學特征。這一區(qū)分對于理解新型尼古丁制品(如口含煙、尼古丁貼片或電子煙)的風險評估具有重要意義。
尼古丁通過激活其在體內(nèi)的主要靶點“尼古丁型乙酰膽堿受體(nAChRs)”發(fā)揮生物學效應。該受體是一類五聚體構(gòu)型的配體門控陽離子通道,哺乳動物體內(nèi)共表達16種不同亞單位,可組合形成多種功能多樣的受體亞型。除了在大腦中樞廣泛分布外,nAChRs還存在于內(nèi)分泌、心血管、消化、運動與免疫系統(tǒng),參與調(diào)控獎賞、認知、學習記憶、情緒、運動控制、代謝平衡及免疫反應等多種生理功能。
雖然尼古丁是煙草成癮的主要驅(qū)動因子,其對健康的長期影響卻始終存在爭議。既往研究大多集中于短期暴露或單一劑量干預,對于尼古丁在全生命周期中的生物學效應缺乏系統(tǒng)評估。尤其近年來,口含煙、口溶膜等新型口服尼古丁產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)迅速流行,并在青少年群體中呈現(xiàn)快速增長趨勢,使得厘清長期經(jīng)口攝入尼古丁對健康的潛在風險顯得尤為緊迫和關鍵重要。
近日,中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所(簡稱“腦所”)/深港腦科學創(chuàng)新研究院劉欣安/陳祖昕團隊發(fā)表了一項覆蓋小鼠成年后全生命周期的長期監(jiān)測研究,首次系統(tǒng)揭示了終生飲用尼古丁對小鼠生命健康及代謝功能的動態(tài)影響作用,研究成果以Nicotine reprograms aging-related metabolism and protects against motor decline in mice為題,發(fā)表于Advanced Science雜志。
本研究采用長達22個月的實驗設計,自小鼠8周齡起分別給予0.25 g/L(低劑量)和0.5 g/L(高劑量)尼古丁溶液,模擬人類長期非吸入式尼古丁暴露情景。研究團隊在14、18、22和24月齡四個關鍵時間點,對小鼠進行了系統(tǒng)性、多維度的行為學評估與多組學檢測,包括情緒、認知、運動和精細行為學監(jiān)測、代謝組學分析以及腸道菌群測序,實現(xiàn)了小鼠長程生命周期生理狀態(tài)的縱向動態(tài)追蹤(圖1)。
研究整合了傳統(tǒng)行為學范式與基于人工智能的精細行為組學、血糖與代謝評估、多節(jié)點腸道微生物組學以及多器官(血漿、肝臟、胰腺、白色脂肪、骨骼肌、腸道菌群)代謝組學分析;以多時間點、多臟器、多組學指標的綜合分析,構(gòu)建了關于長期口服尼古丁生理效應的前所未有的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)集,為理解尼古丁的長期作用機制提供了堅實基礎(圖2)。
與此同時,研究團隊針對復雜的系統(tǒng)性衰老進程,開發(fā)了創(chuàng)新性的 “行為--代謝年齡評分系統(tǒng)(BMAge)”,整合了行為學表現(xiàn)與多器官關鍵代謝物指標,從而能夠更精準地量化衰老進程的動態(tài)變化。研究顯示,長期飲用尼古丁的小鼠代謝評分呈現(xiàn)出特定的變化模式,為系統(tǒng)性衰老評估及干預研究提供了新的科學工具(圖3)。
研究發(fā)現(xiàn),長期飲用尼古丁并不顯著影響小鼠的學習記憶或血糖代謝,也未觀察到對肝臟、胰腺等器官的結(jié)構(gòu)性損傷或免疫抑制。值得關注的是,尼古丁在衰老過程中表現(xiàn)出顯著的運動功能保護作用,高劑量組尤為明顯,提示其可能具備抗“運動虛弱”的潛在價值。代謝組學分析顯示,尼古丁可重塑多個器官的能量與脂類代謝通路,其中白色脂肪組織可能發(fā)揮關鍵調(diào)控作用。腸道菌群研究發(fā)現(xiàn),尼古丁可維持Tyzzerella等菌屬的穩(wěn)定豐度。進一步的關聯(lián)網(wǎng)絡分析提示,鞘脂代謝通路的激活可能介導了“腸-—代謝--運動”調(diào)控軸,腸道菌群代謝物富集于鞘脂信號通路,提示尼古丁重塑衰老代謝或通過鞘脂代謝實現(xiàn)。分子信號通路研究進一步表明,尼古丁通過影響鞘磷脂(SM)與神經(jīng)酰胺(Cer)間的平衡、減少Cer相對積累來重塑能量代謝;鞘磷脂合成酶和中性水解酶參與調(diào)控該鞘磷脂-—神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài),最終可能介導尼古丁在衰老過程中對運動功能下降的保護作用(圖4)。
本研究首次在規(guī)避煙草燃燒產(chǎn)物干擾的條件下,系統(tǒng)揭示了尼古丁通過鞘脂--能量代謝通路獨立調(diào)控代謝的潛在機制。然而,研究團隊特別強調(diào),本研究采用的是高度純化的尼古丁溶液,其吸收模式與香煙或其他新型煙草制品存在差異,后者的快速吸收可能帶來不同的健康風險,其成癮性及心血管效應仍需嚴格評估。
這項工作不僅為理解尼古丁的獨立代謝調(diào)控作用提供了重要科學依據(jù),也為新型尼古丁制品的長期風險評估與監(jiān)管政策提供了理論支撐。未來研究可進一步探索“去成癮化”膽堿能代謝調(diào)節(jié)劑的開發(fā),以應對人口老齡化與尼古丁制品多樣化帶來的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
中國科學院深圳先進技術研究院腦所劉欣安與陳祖昕為論文共同通訊作者,賈淑慧與景曉源為論文共同第一作者。深圳先進院醫(yī)藥所於邱黎陽課題組、潘藩課題組、醫(yī)工所王亮課題組,深圳大學蘇文課題組,深圳市疾控中心楊細飛團隊,武漢大學人民醫(yī)院曾智團隊參與了本項工作。論文還得到了Paul Kenny研究員教授(西奈山醫(yī)學院)、康利軍教授(浙江大學)、王建枝教授(華中科技大學)、鐘國平教授(中山大學)、王立平研究員(深圳先進院)等專家的寶貴建議和幫助。
本工作自見刊以來已獲得多家新媒體關注,相關解讀請以本團隊官方信息為準,以免引發(fā)公眾誤讀。尼古丁的復雜生物效應仍有待深入探索,本課題組將依托多年研究積累,持續(xù)開展系統(tǒng)性、前瞻性的創(chuàng)新研究,力求揭示尼古丁及新型霧化物質(zhì)在衰老干預與腦代謝健康中的科學規(guī)律與潛在價值。

圖1:實驗設計流程圖

圖2:研究概述圖

圖3:本研究新開發(fā)的行為-代謝組衰老評分系統(tǒng)

圖4:老年小鼠長期口服尼古丁后鞘脂代謝調(diào)節(jié)示意圖
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