Science Advances | 光/聲非侵入腦機接口2.0版:全腦皮層大視野高速神經(jīng)血管耦合成像
神經(jīng)血管耦合(Neurovascular Coupling, NVC)是大腦神經(jīng)活動動態(tài)調(diào)控腦血流的一種功能機制。當神經(jīng)元活躍時,鄰近血管通過擴張增加血流量,從而滿足神經(jīng)活動的能量需求。神經(jīng)血管耦合機制是維持大腦正常功能的基礎(chǔ),也是非侵入腦機接口獲取大腦信息的關(guān)鍵。然而,傳統(tǒng)技術(shù)由于探測范圍有限(通常<1 mm2)或時空分辨率不足,難以實現(xiàn)全腦尺度的神經(jīng)元與血管活動實時高精度觀測,制約了神經(jīng)血管耦合機制的研究探索。
7月23日,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)學成像科學與技術(shù)系統(tǒng)全國重點實驗室鄭海榮院士、劉成波研究員和鄭煒研究員團隊,在研發(fā)第一代頭戴式顯微成像(Science Advances, 11, eadu1153, 2025?)基礎(chǔ)上,實現(xiàn)了技術(shù)再次突破,成功研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像儀器(LiTA-HM),對活體小鼠全腦皮層范圍內(nèi)神經(jīng)元活動和微血管多種參量同時、動態(tài)、高分辨成像,為非侵入式腦機接口提供了新的信息采集范式。研究成果以"Photoacoustic and fluorescence hybrid microscope for cortex-wide imaging of neurovascular dynamics with subcellular resolution"為題發(fā)表于Science Advances。該期刊同期發(fā)表期刊副主編、美國杜克大學Junjie Yao教授Focus文章,對研究進行highlight報道,評價:“ LiTA-HM將神經(jīng)活動與血管生理融于同一影像,具備空間廣度與時間精度,為破譯大腦最基礎(chǔ)的神經(jīng)血管協(xié)作機制提供了可能。這一突破使得學界向長久以來的目標更近一步——同時以單神經(jīng)元與單血管的分辨率,實時觀測大腦功能與思維的律動?!?/span>
該研究獲得中國科學院先導B專項(XDB0930000)、醫(yī)學成像科學與技術(shù)系統(tǒng)全國重點實驗室資助,為先導B專項開展后續(xù)工作提供了關(guān)鍵技術(shù)。論文共同第一作者為中國科學院深圳先進技術(shù)研究院博士生劉良檢、徐智強副研究員、深圳大學碩士生賴振杰、徐斌副教授。鄭海榮院士、劉成波研究員和鄭煒研究員擔任通訊作者。合作團隊包括中國科學院深圳先進技術(shù)研究院朱英杰研究員團隊、暢君雷研究員團隊、香港理工大學賴溥祥教授團隊、海軍軍醫(yī)大學沈鋒教授團隊、曲阜師范大學孟靜教授團隊。
研究團隊發(fā)展了多面轉(zhuǎn)鏡與陣列換能器技術(shù),成功研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像儀器。該儀器將光學分辨率光聲顯微成像(OR-PAM)與共聚焦熒光顯微成像(CFM)創(chuàng)新融合,在硬件層面實現(xiàn)了雙模態(tài)圖像同步獲取與精確配準?;谙冗M的掃描與探測技術(shù),儀器突破了傳統(tǒng)多模態(tài)系統(tǒng)在成像視野、分辨率與成像速度之間相互制約的局限,具備6 μm空間分辨率,6 mm×5 mm成像視野,以及每秒1.25幀頻的成像速度,能夠?qū)崟r同步獲取小鼠全腦皮層神經(jīng)元與血管的活動信息,為開展神經(jīng)血管耦聯(lián)機制研究提供了可能,也為腦機接口研究提供了更加全面的信息。成像系統(tǒng)示意圖與成像結(jié)果如下圖所示。
01?高速大視野光聲/熒光多模態(tài)成像技術(shù)
高速、大視野、高靈敏度探測技術(shù):本研究創(chuàng)新性地采用8通道陣列換能器探測光聲信號,即使在6 mm的大成像視野下,仍能保持極高的光聲探測靈敏度。此外該探測技術(shù)與多面轉(zhuǎn)鏡快速掃描完美融合,允許多面轉(zhuǎn)鏡在空氣中工作,有效避免了超聲耦合介質(zhì)對多面轉(zhuǎn)鏡的干擾,確保了系統(tǒng)的成像速度與穩(wěn)定性。
先進的圖像重建算法:研究團隊開發(fā)了一種適用于陣列換能器探測的光聲圖像重建算法。通過加權(quán)平均和自適應條紋濾波與校正算法,不僅顯著提升了圖像的信噪比,還有效解決了陣列探測引入的圖像亮暗條紋問題。
光學成像優(yōu)化:研究團隊通過光學仿真,優(yōu)化了多面轉(zhuǎn)鏡及其掃描光路系統(tǒng)。在6mm成像視野下,系統(tǒng)成像分辨率保持一致,約為6 μm,焦深達到292 μm,為大視野光聲/熒光多模態(tài)成像提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。
基于上述光學、關(guān)鍵元器件、系統(tǒng)軟硬件及成像算法創(chuàng)新,研究團隊研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像系統(tǒng)LiTA-HM,實現(xiàn)了神經(jīng)活動與血液動力學參數(shù)的全腦同步采集。該成像系統(tǒng)展現(xiàn)出優(yōu)異的成像性能,在覆蓋全腦皮層的大視野范圍內(nèi),能獲取毛細血管級血管網(wǎng)絡(luò)與單個神經(jīng)元胞體信息,成像結(jié)果如下圖所示。
02?多場景應用揭示神經(jīng)血管耦合時空特征
基于LiTA-HM,研究團隊成功開展了小鼠清醒狀態(tài)下的腦疾病與腦功能成像實驗,展示了該技術(shù)在腦科學研究與應用中的潛力。
癲癇發(fā)作狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究:研究團隊構(gòu)建了戊四氮(PTZ)誘導的小鼠癲癇模型,開展了癲癇狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究。本研究成功捕捉到了全腦視野下的神經(jīng)元與血管網(wǎng)絡(luò)的擴散性抑制波(SD)傳播過程,如下圖所示,SD波在左右腦分別傳播時,神經(jīng)元鈣離子動態(tài)與腦血管血液灌注強度波動在空間和時間上都具有顯著相關(guān)性。研究結(jié)果表明,通過監(jiān)測腦血流動力學變化將有可能確定癲癇發(fā)作的腦區(qū)位置和發(fā)作時間,為臨床癲癇診斷和治療過程定位病灶、預測發(fā)作時機提供了全新思路。
缺氧與麻醉刺激下神經(jīng)血管耦合的異質(zhì)性響應:研究團隊開展了缺氧與麻醉狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究。結(jié)果表明,在缺氧和麻醉狀態(tài)下,大腦皮層神經(jīng)元活動均受到顯著抑制,血管顯著擴張,但其響應模式和機制存在明顯差異。在缺氧狀態(tài)下,神經(jīng)元熒光信號變化滯后于血管內(nèi)氧氣濃度的改變,這表明神經(jīng)元活動的變化是血管能量供應不足的間接結(jié)果。而在麻醉狀態(tài)下,神經(jīng)元熒光信號與血管內(nèi)氧氣濃度變化基本同步,這種同步性可能是因為麻醉藥物同時作用于神經(jīng)元和血管所致。
03?未來展望
LiTA-HM實現(xiàn)了全腦皮層神經(jīng)元活動與血管網(wǎng)絡(luò)的同步高精度觀測,為神經(jīng)血管耦合機制研究以及下一代腦機接口技術(shù)提供了新范式和新思路。
未來研究可在成像技術(shù)與腦機接口應用兩個層面展開。在成像技術(shù)方面,將繼續(xù)優(yōu)化系統(tǒng)成像性能,擴大其成像視野并提升成像速度,未來可用于靈長類動物全腦視野的高速成像。在腦機接口應用方面,該技術(shù)有潛力用于腦功能信息非侵入讀取,基于神經(jīng)血管耦合機制精準解析大腦功能活動,為腦機接口研究提供關(guān)鍵科學依據(jù)。

文章上線截圖

LiTA-HM示意圖及其成像結(jié)果

成像結(jié)果(A) 小鼠全腦血管結(jié)構(gòu)圖;(B) 血管血氧飽和度圖;(C) 神經(jīng)元胞體圖。標尺為1 mm
癲癇發(fā)作狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究
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