Science Advances | 光/聲非侵入腦機(jī)接口2.0版:全腦皮層大視野高速神經(jīng)血管耦合成像
神經(jīng)血管耦合(Neurovascular Coupling, NVC)是大腦神經(jīng)活動(dòng)動(dòng)態(tài)調(diào)控腦血流的一種功能機(jī)制。當(dāng)神經(jīng)元活躍時(shí),鄰近血管通過擴(kuò)張?jiān)黾友髁?,從而滿足神經(jīng)活動(dòng)的能量需求。神經(jīng)血管耦合機(jī)制是維持大腦正常功能的基礎(chǔ),也是非侵入腦機(jī)接口獲取大腦信息的關(guān)鍵。然而,傳統(tǒng)技術(shù)由于探測(cè)范圍有限(通常<1 mm2)或時(shí)空分辨率不足,難以實(shí)現(xiàn)全腦尺度的神經(jīng)元與血管活動(dòng)實(shí)時(shí)高精度觀測(cè),制約了神經(jīng)血管耦合機(jī)制的研究探索。
7月23日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄭海榮院士、劉成波研究員和鄭煒研究員團(tuán)隊(duì),在研發(fā)第一代頭戴式顯微成像(Science Advances, 11, eadu1153, 2025?)基礎(chǔ)上,實(shí)現(xiàn)了技術(shù)再次突破,成功研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像儀器(LiTA-HM),對(duì)活體小鼠全腦皮層范圍內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)和微血管多種參量同時(shí)、動(dòng)態(tài)、高分辨成像,為非侵入式腦機(jī)接口提供了新的信息采集范式。研究成果以"Photoacoustic and fluorescence hybrid microscope for cortex-wide imaging of neurovascular dynamics with subcellular resolution"為題發(fā)表于Science Advances。該期刊同期發(fā)表期刊副主編、美國(guó)杜克大學(xué)Junjie Yao教授Focus文章,對(duì)研究進(jìn)行highlight報(bào)道,評(píng)價(jià):“ LiTA-HM將神經(jīng)活動(dòng)與血管生理融于同一影像,具備空間廣度與時(shí)間精度,為破譯大腦最基礎(chǔ)的神經(jīng)血管協(xié)作機(jī)制提供了可能。這一突破使得學(xué)界向長(zhǎng)久以來的目標(biāo)更近一步——同時(shí)以單神經(jīng)元與單血管的分辨率,實(shí)時(shí)觀測(cè)大腦功能與思維的律動(dòng)。”
該研究獲得中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)B專項(xiàng)(XDB0930000)、醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助,為先導(dǎo)B專項(xiàng)開展后續(xù)工作提供了關(guān)鍵技術(shù)。論文共同第一作者為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院博士生劉良檢、徐智強(qiáng)副研究員、深圳大學(xué)碩士生賴振杰、徐斌副教授。鄭海榮院士、劉成波研究員和鄭煒研究員擔(dān)任通訊作者。合作團(tuán)隊(duì)包括中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院朱英杰研究員團(tuán)隊(duì)、暢君雷研究員團(tuán)隊(duì)、香港理工大學(xué)賴溥祥教授團(tuán)隊(duì)、海軍軍醫(yī)大學(xué)沈鋒教授團(tuán)隊(duì)、曲阜師范大學(xué)孟靜教授團(tuán)隊(duì)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了多面轉(zhuǎn)鏡與陣列換能器技術(shù),成功研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像儀器。該儀器將光學(xué)分辨率光聲顯微成像(OR-PAM)與共聚焦熒光顯微成像(CFM)創(chuàng)新融合,在硬件層面實(shí)現(xiàn)了雙模態(tài)圖像同步獲取與精確配準(zhǔn)?;谙冗M(jìn)的掃描與探測(cè)技術(shù),儀器突破了傳統(tǒng)多模態(tài)系統(tǒng)在成像視野、分辨率與成像速度之間相互制約的局限,具備6 μm空間分辨率,6 mm×5 mm成像視野,以及每秒1.25幀頻的成像速度,能夠?qū)崟r(shí)同步獲取小鼠全腦皮層神經(jīng)元與血管的活動(dòng)信息,為開展神經(jīng)血管耦聯(lián)機(jī)制研究提供了可能,也為腦機(jī)接口研究提供了更加全面的信息。成像系統(tǒng)示意圖與成像結(jié)果如下圖所示。
01?高速大視野光聲/熒光多模態(tài)成像技術(shù)
高速、大視野、高靈敏度探測(cè)技術(shù):本研究創(chuàng)新性地采用8通道陣列換能器探測(cè)光聲信號(hào),即使在6 mm的大成像視野下,仍能保持極高的光聲探測(cè)靈敏度。此外該探測(cè)技術(shù)與多面轉(zhuǎn)鏡快速掃描完美融合,允許多面轉(zhuǎn)鏡在空氣中工作,有效避免了超聲耦合介質(zhì)對(duì)多面轉(zhuǎn)鏡的干擾,確保了系統(tǒng)的成像速度與穩(wěn)定性。
先進(jìn)的圖像重建算法:研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種適用于陣列換能器探測(cè)的光聲圖像重建算法。通過加權(quán)平均和自適應(yīng)條紋濾波與校正算法,不僅顯著提升了圖像的信噪比,還有效解決了陣列探測(cè)引入的圖像亮暗條紋問題。
光學(xué)成像優(yōu)化:研究團(tuán)隊(duì)通過光學(xué)仿真,優(yōu)化了多面轉(zhuǎn)鏡及其掃描光路系統(tǒng)。在6mm成像視野下,系統(tǒng)成像分辨率保持一致,約為6 μm,焦深達(dá)到292 μm,為大視野光聲/熒光多模態(tài)成像提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。
基于上述光學(xué)、關(guān)鍵元器件、系統(tǒng)軟硬件及成像算法創(chuàng)新,研究團(tuán)隊(duì)研制出高速大視野光聲/熒光多模態(tài)顯微成像系統(tǒng)LiTA-HM,實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)活動(dòng)與血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的全腦同步采集。該成像系統(tǒng)展現(xiàn)出優(yōu)異的成像性能,在覆蓋全腦皮層的大視野范圍內(nèi),能獲取毛細(xì)血管級(jí)血管網(wǎng)絡(luò)與單個(gè)神經(jīng)元胞體信息,成像結(jié)果如下圖所示。
02?多場(chǎng)景應(yīng)用揭示神經(jīng)血管耦合時(shí)空特征
基于LiTA-HM,研究團(tuán)隊(duì)成功開展了小鼠清醒狀態(tài)下的腦疾病與腦功能成像實(shí)驗(yàn),展示了該技術(shù)在腦科學(xué)研究與應(yīng)用中的潛力。
癲癇發(fā)作狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究:研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型,開展了癲癇狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究。本研究成功捕捉到了全腦視野下的神經(jīng)元與血管網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)散性抑制波(SD)傳播過程,如下圖所示,SD波在左右腦分別傳播時(shí),神經(jīng)元鈣離子動(dòng)態(tài)與腦血管血液灌注強(qiáng)度波動(dòng)在空間和時(shí)間上都具有顯著相關(guān)性。研究結(jié)果表明,通過監(jiān)測(cè)腦血流動(dòng)力學(xué)變化將有可能確定癲癇發(fā)作的腦區(qū)位置和發(fā)作時(shí)間,為臨床癲癇診斷和治療過程定位病灶、預(yù)測(cè)發(fā)作時(shí)機(jī)提供了全新思路。
缺氧與麻醉刺激下神經(jīng)血管耦合的異質(zhì)性響應(yīng):研究團(tuán)隊(duì)開展了缺氧與麻醉狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究。結(jié)果表明,在缺氧和麻醉狀態(tài)下,大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)均受到顯著抑制,血管顯著擴(kuò)張,但其響應(yīng)模式和機(jī)制存在明顯差異。在缺氧狀態(tài)下,神經(jīng)元熒光信號(hào)變化滯后于血管內(nèi)氧氣濃度的改變,這表明神經(jīng)元活動(dòng)的變化是血管能量供應(yīng)不足的間接結(jié)果。而在麻醉狀態(tài)下,神經(jīng)元熒光信號(hào)與血管內(nèi)氧氣濃度變化基本同步,這種同步性可能是因?yàn)槁樽硭幬锿瑫r(shí)作用于神經(jīng)元和血管所致。
03?未來展望
LiTA-HM實(shí)現(xiàn)了全腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)與血管網(wǎng)絡(luò)的同步高精度觀測(cè),為神經(jīng)血管耦合機(jī)制研究以及下一代腦機(jī)接口技術(shù)提供了新范式和新思路。
未來研究可在成像技術(shù)與腦機(jī)接口應(yīng)用兩個(gè)層面展開。在成像技術(shù)方面,將繼續(xù)優(yōu)化系統(tǒng)成像性能,擴(kuò)大其成像視野并提升成像速度,未來可用于靈長(zhǎng)類動(dòng)物全腦視野的高速成像。在腦機(jī)接口應(yīng)用方面,該技術(shù)有潛力用于腦功能信息非侵入讀取,基于神經(jīng)血管耦合機(jī)制精準(zhǔn)解析大腦功能活動(dòng),為腦機(jī)接口研究提供關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

文章上線截圖

LiTA-HM示意圖及其成像結(jié)果

成像結(jié)果(A) 小鼠全腦血管結(jié)構(gòu)圖;(B) 血管血氧飽和度圖;(C) 神經(jīng)元胞體圖。標(biāo)尺為1 mm
癲癇發(fā)作狀態(tài)下的神經(jīng)血管耦合研究
附件下載: