Advanced Science | 顱骨搬移術(shù)治療創(chuàng)傷性腦損傷取得突破
創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury, TBI)是由頭部受到突然的外部機械力,例如打擊、撞擊、震動或穿透而導(dǎo)致的腦損傷。我國每年TBI的人群發(fā)病率約為60/10萬人,是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。TBI目前主要的治療方法包括急性期顱內(nèi)壓調(diào)控、神經(jīng)保護藥物干預(yù)、微創(chuàng)手術(shù)治療以及術(shù)后康復(fù)。值得注意的是,大多TBI患者遺留持續(xù)性神經(jīng)功能障礙,因此后遺癥康復(fù)是TBI治療策略的重要組成部分,目前尚缺乏有效的治療方法可以減輕TBI的繼發(fā)性腦損傷并改善長期預(yù)后。
顱骨搬移術(shù)(Cranial bone transport, CBT)是一種基于Ilizarov牽拉成組織技術(shù)理論上衍生的外固定技術(shù),持續(xù)牽拉斷裂骨組織的機械傳導(dǎo)不僅能促進骨骼再生,還可誘導(dǎo)微小血管、神經(jīng)等多種組織的再生。目前研究發(fā)現(xiàn)顱骨和腦膜之間存在微小的連接通道,顱骨骨髓中的免疫細胞可通過這些通道快速遷移至腦膜,參與炎癥或損傷修復(fù)。本研究團隊前期研究中已經(jīng)證明CBT通過改善血管生成、神經(jīng)生成和腦膜淋巴功能來促進缺血性卒中大鼠模型(大腦中動脈閉塞)的神經(jīng)功能恢復(fù),此外還發(fā)現(xiàn)CBT能夠顯著促進腦膜淋巴管的再生,并增強其引流功能,從而改善阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠(5xFAD)的認知能力,減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積,并有效緩解神經(jīng)炎癥 。
近日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所李剛研究員聯(lián)合香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院在CBT治療TBI大鼠模型的研究方面取得了重要突破性進展,相關(guān)成果以"A novel cranial bone transport technique repairs skull defect and minimizes brain injury outcome in traumatic brain injury rats"為題,發(fā)表在國際權(quán)威期刊Advanced Science上。
該研究創(chuàng)新性地將CBT療法應(yīng)用于TBI大鼠模型,實現(xiàn)了神經(jīng)再生與骨缺損修復(fù)的雙重治療突破。研究證實,CBT治療不僅顯著激活腦膜淋巴管功能,有效減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)并降低磷酸化tau蛋白的病理性沉積,從而明顯改善TBI大鼠的認知功能、空間記憶及運動協(xié)調(diào)能力,而且還同步促進顱骨缺損區(qū)域的新骨形成。
研究團隊成功設(shè)計并制造CBT大鼠外固定支架,TBI大鼠模型建立24小時后,在顱骨缺損區(qū)域旁大通過截骨取骨瓣(直徑 5 mm),經(jīng)過3天潛伏期后,在骨缺損部位以0.25mm/12小時的速度進行緩慢的骨瓣搬運過程,持續(xù)10天后拆除外固定架。CBT操作過程簡單且安全,治療期間不會破壞硬腦膜和腦組織。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),CBT治療14天后腦皮質(zhì)和海馬中NeuN+神經(jīng)元數(shù)量顯著增加,TBI大鼠記憶增強,認知功能改善,運動能力恢復(fù)加快。利用Alexa Fluor 647標記的卵清蛋白對腦膜淋巴管功能進行評估后發(fā)現(xiàn)腦膜和頸深部淋巴結(jié)中的卵清蛋白量增加,損傷皮質(zhì)中的磷酸化tau蛋白也在治療后減少,說明CBT治療后腦膜淋巴管引流功能也得到增強。此外,接受CBT治療的TBI大鼠皮質(zhì)和海馬中Iba1標記的小膠質(zhì)細胞減少,細胞活化形態(tài)減輕,提示CBT減輕了神經(jīng)炎癥。有趣的是,當(dāng)研究團隊將MAZ51(血管內(nèi)皮生長因子受體3的抑制劑)注射進大鼠腦脊液內(nèi),從而減弱腦膜淋巴管引流功能后,CBT的治療效果亦被消除,這一結(jié)果進一步驗證了腦膜淋巴系統(tǒng)在CBT治療中的核心作用。在治療2個月后,CBT療法仍表現(xiàn)出持續(xù)性的治療效益,此外CBT加速了TBI大鼠顱骨缺損修復(fù),骨缺損部位成骨標志物表達增加。研究團隊和杭州求是醫(yī)院合作,初步利用CBT對兩例腦外傷患者進行了臨床治療,試驗性治療取得顯著療效,2名患者術(shù)后神經(jīng)功能改善明顯,實現(xiàn)骨缺損區(qū)域的有效再生。因此,基于現(xiàn)有證據(jù),CBT療法獨特的神經(jīng)保護和骨修復(fù)雙重作用機制,使其成為TBI領(lǐng)域極具應(yīng)用前景的創(chuàng)新性治療策略,值得開展更深入的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所運動系統(tǒng)再生醫(yī)學(xué)技術(shù)研究中心主任李剛研究員為該論文的通訊作者,香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院白珊珊和陸軒博士為共同第一作者。該文章獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、香港特別行政區(qū)研究資助局、香港健康醫(yī)學(xué)研究基金、深圳市科技計劃等科技項目支持。

論文上線截圖

CBT治療促進TBI大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)原理圖
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