Nature Neuroscience | 深圳先進(jìn)院揭示大腦中調(diào)控成癮的“油門-剎車”重要機(jī)制
藥物成癮是全球性的健康難題,但為何有人更容易沉溺其中?又為何有人能“懸崖勒馬”,克服成癮?
北京時間5月12日下午17時,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所朱英杰研究員團(tuán)隊(duì)的最新研究成果發(fā)表于《自然—神經(jīng)科學(xué)》。他們發(fā)現(xiàn),小鼠大腦中存在兩條關(guān)鍵的多巴胺神經(jīng)環(huán)路,能夠調(diào)控毒品成癮的發(fā)生發(fā)展,而在社會競爭中獲得勝利體驗(yàn)?zāi)軌蛑厮苓@兩條神經(jīng)通路,并降低小鼠的毒品成癮行為。該研究為成癮易感性的社會因素提供了新的機(jī)制解釋和理論模型,并為成癮的干預(yù)治療提供了新的方案。
該研究中,深圳先進(jìn)院朱英杰研究員為該論文的通訊作者,助理研究員鄧瀟斐、副研究員徐薇和助理研究員柳昱彤為論文的共同第一作者。深圳先進(jìn)院為該研究的第一單位。
發(fā)現(xiàn)與成癮有關(guān)的“油門-剎車”通路
根據(jù)聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室發(fā)布的報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,全球使用毒品人數(shù)持續(xù)增加,2021年全球有超過2.96億人使用毒品,比10年前高出23%。藥物成癮受到生物、心理和社會等諸多因素的影響,不同個體在成癮易感性上存在差異。此前,來自人類和其它靈長類動物的研究顯示,社會等級是影響成癮易感性的一個重要因素,多巴胺系統(tǒng)可能參與其中。但其具體的神經(jīng)機(jī)制仍不清楚。
在該研究中,研究人員首先將兩只體型相近的雄性小鼠配對飼養(yǎng),并使用“鉆管實(shí)驗(yàn)”來衡量小鼠之間的社會等級。簡單來說,就是把兩只小鼠頭對頭放進(jìn)一根細(xì)管中,在實(shí)驗(yàn)中,將對方推出管子的小鼠被定義為“高等級小鼠”,被推出去的小鼠則為“低等級小鼠”。接著,研究人員讓這些小鼠進(jìn)行甲基苯丙胺(冰毒)自身給藥實(shí)驗(yàn),測試小鼠的成癮行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn),“低等級小鼠”迅速習(xí)得甲基苯丙胺自身給藥行為,而“高等級小鼠”則很少主動攝入甲基苯丙胺。
那么,這一現(xiàn)象背后的神經(jīng)機(jī)制是什么?
研究人員采用多種神經(jīng)科學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn),小鼠大腦中有兩條重要的多巴胺能神經(jīng)環(huán)路——“中腦-皮質(zhì)”和“中腦-邊緣”通路,發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
多巴胺被稱為“快樂遞質(zhì)”,其釋放與獎賞、動機(jī)密切相關(guān)。連接中腦到伏隔核的“中腦-邊緣”多巴胺通路就像“油門”,驅(qū)動對獎賞的渴求;而連接中腦與前額葉皮質(zhì)的“中腦-皮質(zhì)”多巴胺通路,就像“剎車”,負(fù)責(zé)增強(qiáng)對厭惡刺激的覺察。研究者觀察到,甲基苯丙胺在“高等級小鼠”的前額葉皮質(zhì)釋放的更高的多巴胺;而在伏隔核,“低等級小鼠”的多巴胺釋放則更高。
“用通俗的話來說,在‘低等級小鼠’中,中腦-邊緣通路功能較強(qiáng),而中腦-皮質(zhì)通路則相對較弱,就如同強(qiáng)勁的‘油門’搭配松散的‘剎車’,使小鼠更容易對毒品產(chǎn)生渴求;相反,‘高等級小鼠’則呈現(xiàn)出輕踩‘油門’而用力‘剎車’的狀態(tài),從而增強(qiáng)了對毒品的抵抗力?!闭撐耐ㄓ嵶髡咧煊⒔芙忉尩?。
“勝利體驗(yàn)”,重塑大腦成癮防線
那么,調(diào)控“中腦-皮質(zhì)”和“中腦-邊緣”多巴胺通路這兩條關(guān)鍵通路,是否能影響不同社會等級小鼠在覓藥行為上的差異?
為了驗(yàn)證這一假設(shè),研究人員利用藥理學(xué)和光遺傳學(xué)手段,對這兩條多巴胺環(huán)路進(jìn)行干預(yù)。研究結(jié)果表明,降低“低等級小鼠”大腦中伏隔核區(qū)的多巴胺相關(guān)蛋白表達(dá)水平,能夠顯著降低其對甲基苯丙胺的攝入;而損毀“高等級小鼠”大腦中前額葉皮質(zhì)的多巴胺纖維,則會增加其對甲基苯丙胺的攝入。更重要的是,通過光遺傳激活中腦皮質(zhì)多巴胺通路,不僅提高了小鼠在鉆管實(shí)驗(yàn)社交競爭中獲得勝利的可能性,同時也顯著抑制了后續(xù)的甲基苯丙胺自身給藥行為。
“有意思的是,在鉆管實(shí)驗(yàn)中,我們讓‘低等級小鼠’無法后退,只能逼迫‘高等級小鼠’退讓。每天重復(fù)實(shí)驗(yàn)5次,幾天之后,‘高等級小鼠’放棄了掙扎,很快就主動退讓了,而‘低等級小鼠’則信心滿滿地獲勝了?!敝煊⒔芙榻B。
經(jīng)過兩周這樣的行為學(xué)訓(xùn)練后,原本“低等級小鼠”體驗(yàn)了勝利經(jīng)歷后,覓藥行為大大下降,原本“高等級小鼠”體驗(yàn)失敗經(jīng)歷后,則傾向于形成高覓藥行為。這個過程中還伴隨著“中腦-皮質(zhì)”和“中腦-邊緣”兩條多巴胺系統(tǒng)的重塑。這些結(jié)果提示,社會競爭中獲得勝利的體驗(yàn)或許可以通過重塑多巴胺系統(tǒng),來抑制甲基苯丙胺的覓藥行為。
當(dāng)前,傳統(tǒng)的藥物成癮或毒品成癮的抑制手段包括藥物治療、物理治療、心理治療、社會行為約束等。該研究為藥物成癮易感性的神經(jīng)機(jī)制和社會因素提供了全新的理論框架,同時也為成癮治療的新手段和干預(yù)策略提供了重要借鑒?!袄?,通過增強(qiáng)個體的社會成就感,或模擬成功體驗(yàn),從神經(jīng)機(jī)制層面‘加固剎車、削弱油門’,以降低成癮風(fēng)險(xiǎn)。此外,該研究為未來開發(fā)非侵入性刺激療法干預(yù)成癮提供科學(xué)依據(jù)?!敝煊⒔鼙硎尽?/span>

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圖1:社會等級通過影響“中腦-皮質(zhì)”和“中腦-邊緣”多巴胺通路,調(diào)控甲基苯丙胺成癮行為;勝利經(jīng)歷能夠重塑這兩條通路并抑制覓藥行為

圖2:朱英杰團(tuán)隊(duì)(論文共同第一作者:左一柳昱彤、左四鄧瀟斐、右三徐薇)
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