Experimental Hematology & Oncology,Journal for ImmunoTherapy of Cancer?|?科研團隊在腫瘤免疫治療方面取得進展
以CAR-T、CAR-NK為代表的免疫細胞療法被認為是最有可能戰(zhàn)勝腫瘤的新技術,但目前的發(fā)展遠達不到預期。多數(shù)在研的CAR-T和CAR-NK細胞療法都普遍存在“應對腫瘤抗原異質(zhì)性不力”、“體內(nèi)活性不足”和“難以適應抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)”等缺陷,導致患者難以從中獲益。近期,中國科學院深圳先進技術研究院(簡稱“深圳先進院”)萬曉春團隊在Experimental Hematology & Oncology和Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上連續(xù)發(fā)表三項研究成果,為解決限制腫瘤免疫治療效果的核心問題提出了新的解決方案。深圳先進技術研究院先進院博士生張鵬超、牛祥云和Muhammad Auwal Saliu分別為論文第一作者,萬曉春研究員、章桂忠和劉茂玄副研究員為這些工作的通訊作者。
團隊通過創(chuàng)新性整合CAR-T與雙特異性T細胞銜接子(BiTEs),構建出具有雙重靶向能力的BiTEs CAR-T細胞。該設計采用納米抗體和天然受體作為抗原結(jié)合域,具有免疫原性低和表達穩(wěn)定等優(yōu)勢,顯著提升CAR-T細胞對抗腫瘤抗原異質(zhì)性的能力,在動物實驗中展現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果和良好的安全性(圖1)。該研究在抗原識別維度突破了傳統(tǒng)單靶點限制,為解決腫瘤抗原異質(zhì)性、腫瘤抗原逃逸問題提供了潛力策略。
在CAR-NK細胞活性調(diào)控方面,團隊深入解析了CD28與4-1BB共刺激域在NK細胞中的功能差異及其分子機制,通過系統(tǒng)性比較CAR信號下游分子網(wǎng)絡,成功鑒定出關鍵調(diào)控分子MAP3K8。體內(nèi)外實驗證實,靶向干預MAP3K8可顯著增強CAR-NK細胞的抗腫瘤功能(圖2)。該研究不僅為優(yōu)化CAR-NK療法提供了新靶點,也為共刺激域的選擇提供了理論依據(jù)。
針對實體瘤治療的"最后壁壘"——抑制性TME,團隊開發(fā)了活性響應型CAR(Fla)-T細胞:當CAR激活時,可誘導TLR5配體flagellin的表達,實現(xiàn)TME的動態(tài)重塑。這種"治療-改造"協(xié)同策略不僅增強CAR-T功能,從而更好地清除抗原陽性腫瘤細胞;還能有效激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫,增強機體對抗原異質(zhì)性腫瘤細胞的殺傷。因此,CAR(Fla)-T細胞在體內(nèi)實驗中表現(xiàn)出比傳統(tǒng)CAR-T細胞更強的抗腫瘤效果(圖3)。該研究實現(xiàn)了從對TME的被動耐受向主動改造的模式轉(zhuǎn)變,為靶向TME增強CAR-T療效提供新的思路和潛在的技術方案。
這些研究分別從靶向識別、活性調(diào)控、微環(huán)境干預三個維度構建了新的解決方案,對實體瘤免疫細胞療法的發(fā)展具有積極的意義。研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究、深圳市醫(yī)學研究專項基金、深圳市科技創(chuàng)新委員會等項目經(jīng)費的資助。



論文上線截圖

圖1. BiTEs CAR-T cells?在斑馬魚和小鼠移植瘤模型中展現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果

圖2. 28z CAR-NK優(yōu)于BBz CAR-NK細胞的轉(zhuǎn)錄組學機制研究與驗證

圖3. CAR(Fla)-T細胞具有比傳統(tǒng)CAR-T細胞更好的體內(nèi)抗腫瘤活性
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