Natural Product Reports | 自然“戰(zhàn)場”啟發(fā)活性分子的發(fā)現(xiàn)和改造
在地球生命的時間線上,從原核生物的誕生到人類的出現(xiàn)可比作一個從1至12點的生命時鐘,生命從簡單到復雜形式陸續(xù)出現(xiàn)。微生物作為最早的生命形式之一,它們分布廣泛、幾乎無處不在,擁有多樣的“生物合成基因簇”。

圖1、地球生命時鐘以及生物合成基因簇介導物種生命演化進程。
這些基因簇就像生命時鐘上的時針、分針和秒針,通過合成具有重要生理和生物活性的天然產(chǎn)物,不斷地推動地球上物種的生命演化進程(圖1)。
通過深入研究在復雜生態(tài)系統(tǒng)中微生物如何產(chǎn)生和利用這些產(chǎn)物,我們有望揭示微生物的生命活動規(guī)律,并為藥物候選分子的發(fā)現(xiàn)和改造提供新的靈感和線索。
日前,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成所石一鳴團隊,受Natural Product Reports編輯委員會邀請,在11月13日出版的最新一期期刊中,以封面文章的形式發(fā)表題為“探索自然戰(zhàn)場:物種相互作用助力發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物”的綜述論文。

論文上線截圖
該綜述總結(jié)了團隊獲得的重要階段性研究成果,并系統(tǒng)梳理了來自不同生態(tài)位中(如人類、線蟲、昆蟲、原生動物、植物和海洋動物等)微生物天然產(chǎn)物的挖掘過程、生態(tài)功能及其在疾病治療中的潛在應(yīng)用價值,提出了基于“大數(shù)據(jù)+多組學”物種互作導向的藥物發(fā)現(xiàn)策略,深入理解微生天然產(chǎn)物的本質(zhì)內(nèi)涵,充分利用微生物的生物合成潛力,為抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物先導化合物的理性發(fā)現(xiàn)與改造提供了新思路。

期刊封面
這展示了從“規(guī)律認識”(格物致知)到“規(guī)律應(yīng)用”(格物致用)的天然產(chǎn)物研究范式,拓展了合成生物學和藥學領(lǐng)域的思考視角和實踐路徑。
來自遠古的回音
自38億年前原核生物(如細菌和古菌)率先占據(jù)地球,藍綠菌通過釋放氧氣改變了大氣環(huán)境,開啟有氧生命新時代以來,微生物作為最古老、最簡單的生命形式之一,至今仍無處不在。它們不僅驅(qū)動著生物地球化學循環(huán)、維持物種共存和生物多樣性,還推動著宿主的進化,并維持著宿主的正常生理功能,成為地球生態(tài)系統(tǒng)中不可或缺的生物群體。
為了應(yīng)對復雜多變的外界環(huán)境,微生物在漫長的進化過程中演化出了紛繁多樣的天然產(chǎn)物生物合成基因簇,產(chǎn)生了多種具有不同生理生物功能的天然產(chǎn)物。微生物天然產(chǎn)物不僅是微生物通訊交流的化學“語言”,還是它們生存繁衍的生化“武器”。微生物-微生物之間,微生物-高等真核生物之間的共生、互利、利用和競爭等激烈相互作用,促進了生物合成途徑的多樣化。通過基因轉(zhuǎn)移或選擇性壓力,這些相互作用促進了新代謝能力的產(chǎn)生。反過來,這些相互作用在天然產(chǎn)物的生態(tài)功能和分布中起著關(guān)鍵作用,影響微生物在不同生態(tài)位的生存能力和競爭優(yōu)勢。將微生物天然產(chǎn)物的研究置于物種互作的背景中,能夠為微生物的生存策略提供深刻的洞悉。
來自人體“隱形器官”的類藥分子
人類微生物是生活在我們體內(nèi)和體表的微生物群落,主要通過母體遺傳,并隨后受到環(huán)境影響的塑造。盡管人類微生物的總重量僅約500克,但這些微生物細胞與人體細胞的比例約為1:1,其基因含量比人體高出150倍。人類微生物作為一個重要的“隱形器官”,在消化、營養(yǎng)合成、免疫調(diào)節(jié)、保護胃腸道和陰道免受病原體侵害、藥物代謝及心理健康調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

圖2、從人類微生物中發(fā)現(xiàn)的抗生素、蛋白質(zhì)合成抑制劑以及蛋白酶抑制劑。
人類宏基因組數(shù)據(jù)結(jié)合多組學分析,能夠幫助我們定位、優(yōu)選與調(diào)控人體生物學和生理過程有關(guān)的生物合成基因簇。這些基因簇編碼產(chǎn)物有望成為調(diào)控人體生物通路并保護宿主健康的潛在候選分子。目前已從人類微生物中發(fā)現(xiàn)了與抗癌藥物阿霉素和硼替佐米結(jié)構(gòu)相似的類藥物分子(圖2)。
來自蠕蟲肚子里的藥物分子
自然界中存在兩種特殊的共生細菌Xenorhabdus和Photorhabdus。這兩種細菌僅存在于線蟲的腸道內(nèi),未曾在土壤或水環(huán)境中單獨發(fā)現(xiàn)。它們與線蟲嚴格配對,互利共生。攜帶共生細菌的線蟲捕食土壤中的昆蟲幼蟲,并在昆蟲體內(nèi)繁殖。以共生細菌為核心的細菌—線蟲—昆蟲相互作用生態(tài)系統(tǒng),被認為是研究微生物天然產(chǎn)物生態(tài)功能和發(fā)現(xiàn)活性產(chǎn)物的理想模型。如果假設(shè)這些對線蟲宿主無毒,且在有效濃度下具有活性的共生細菌天然產(chǎn)物是為特定生態(tài)位量身定制的,那么我們可能已經(jīng)在這一種三元互作關(guān)系中找到了疾病的潛在解決方案?;诠采毦烊划a(chǎn)物在生態(tài)系統(tǒng)中的功能角色,我們可以類比將其應(yīng)用于人類疾病的治療。
異丙基二苯乙烯是線蟲發(fā)育的生長因子,可能作用于芳烴受體,調(diào)節(jié)線蟲的細胞分化與活性。該化合物乳膏制劑本維莫德已經(jīng)獲得美國FDA批準上市,用于治療皮炎和銀屑病,是全球首創(chuàng)的I類新藥。肽類抗生素Odilorhabdin和Darobactin作為化學防御成分,能有效抵御土壤中其他細菌入侵昆蟲尸體。

圖3、昆蟲致病線蟲共生細菌產(chǎn)生的藥物(候選)分子。
目前,Odilorhabdin處于臨床前試驗階段,主要用于治療泌尿系統(tǒng)感染和復雜腹腔感染。Darobactin是一種作用機制極為新穎的藥物候選分子,通過與革蘭氏陰性細菌外膜關(guān)鍵蛋白BamA結(jié)合,抑制膜蛋白的折疊與插入,特異性阻止革蘭氏陰性病原菌的細胞膜形成(圖3)。
來自跨物種聯(lián)盟的活性分子
微生物廣泛分布于從陸地到海洋的多種生態(tài)環(huán)境中,并適應(yīng)了從原生動物到植物、昆蟲等各類大小不一的宿主。在細菌與植物的互作中,F(xiàn)R900359對致病線蟲的防御作用有望用于GqPCR相關(guān)疾病的治療。在細菌與變形蟲的互作中,聚酮類和非核糖體肽為宿主提供了抗變形蟲和抗真菌的防御。

圖4、海蛞蝓通過食用藻類來獲得化學防御物質(zhì)。
此外,細菌與蜜蜂、甲蟲、蚊子、海綿、船蛆的互作也展現(xiàn)了細菌在應(yīng)對致命病原威脅中的重要防御機制。研究還發(fā)現(xiàn)了一種有趣的細菌-藻類-海蛞蝓的三方互作現(xiàn)象:海蛞蝓通過啃咬藻類,攝取具有抗癌作用的防御性非核糖體肽類物質(zhì),以抵御自身天敵。
本工作獲國家自然科學基金及深圳合成生物學創(chuàng)新研究院等項目的支持。
論文作者簡介
向浩,國科大博士研究生,研究方向為數(shù)據(jù)驅(qū)動的基因組挖掘與天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn),并探索大型語言模型中的檢索增強生成技術(shù)的應(yīng)用。
史燕妮,深圳灣實驗室化學生物學研究所的助理研究員,利用自動化設(shè)備發(fā)現(xiàn)活性天然產(chǎn)物,并開發(fā)化合物分離和結(jié)構(gòu)解析的新方法。
石一鳴,深圳先進院研究員,博士生導師。課題組專注于以“大數(shù)據(jù)+多組學”為驅(qū)動,揭示小分子介導自然生態(tài)的奧秘;以合成生物學賦能化學生態(tài)學,助力藥物先導化合物的發(fā)現(xiàn)和改造。其研究獲國家重大人才工程青年項目和國家自然科學基金委支持,部分研究成果已發(fā)表在Nature Chemistry、Nature Chemical Biology、Nature Microbiology、Angewandte Chemie等期刊。
石一鳴課題組長期招收天然產(chǎn)物化學、生物信息學、分子生物學、微生物學研究生、研究助理和博士后,歡迎有志之士加入團隊。
郵箱:ym.shi@siat.ac.cn
附件下載: