Advanced Science丨膀胱癌的新型CAR-T細(xì)胞免疫療法
2024年8月23日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所細(xì)胞與基因線路設(shè)計(jì)中心魏平課題組聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科徐濤課題組和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院邱曉彥團(tuán)隊(duì),在Advanced Science在線發(fā)表題為“Novel CAR-T Cells Specifically Targeting SIA-CIgG Demonstrate Effective Antitumor Efficacy in Bladder Cancer”的研究論文,報(bào)道了一種新型CAR-T細(xì)胞,能夠特異性靶向SIA-CIgG表達(dá)陽(yáng)性的膀胱癌細(xì)胞,發(fā)揮抗腫瘤作用。

文章上線截圖
文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400156
?
膀胱癌是全球第十大常見(jiàn)的惡性腫瘤,發(fā)病率呈上升趨勢(shì),嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)免疫療法是一種很有應(yīng)用前景的癌癥治療方法,然而,它在膀胱癌中的研究較少,原因之一是缺乏合適的靶標(biāo)。
膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC),NMIBC約占膀胱癌患者的80%,一般治療方案是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù),術(shù)后進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療藥物(如表柔比星)或卡介苗。雖然NMIBC患者生存率較高,但易復(fù)發(fā),患者需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。MIBC患者約占總數(shù)的20%,主要治療方案是根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療等,患者死亡率較高。近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗體-藥物偶聯(lián)物被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期尿路上皮癌。探索新的治療方案可以提高治療效果和改善患者預(yù)后,CAR-T免疫療法是一種很有應(yīng)用前景的癌癥治療方法,探索CAR-T免疫療法在膀胱癌中的應(yīng)用具有重要意義。
腫瘤衍生的唾液酸化IgG(SIA-CIgG)在膀胱癌中高表達(dá),在絕大多數(shù)正常組織中不表達(dá),是一個(gè)比較理想的CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)。研究人員利用源自其單克隆抗體的單鏈抗體可變片段(scFv)構(gòu)建了第二代CAR-T細(xì)胞,結(jié)果顯示該CAR-T細(xì)胞可以有效地裂解膀胱癌細(xì)胞并且具有腫瘤殺傷特異性。與目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的CAR-T細(xì)胞相比,SIA-CIgG CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更溫和的細(xì)胞毒性作用和更強(qiáng)的持久性。此外,該研究利用多組學(xué)的方法,包括轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(RNA-seq)和染色質(zhì)可及性測(cè)序(ATAC-seq)分析了SIA-CIgG CAR-T在經(jīng)過(guò)反復(fù)的腫瘤抗原刺激后的變化,結(jié)果顯示刺激后的CAR-T細(xì)胞中免疫相關(guān)信號(hào)通路激活、細(xì)胞因子—受體相互作用富集和染色質(zhì)可及性的改變等。最后,研究人員探討了SIA-CIgG CAR-T細(xì)胞與FDA批準(zhǔn)的藥物聯(lián)合的效果,發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?;敢种苿⒅Z他可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞裂解腫瘤細(xì)胞的能力。這項(xiàng)研究提示靶向SIA-CIgG的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合伏立諾他是一種有應(yīng)用前景的新型膀胱癌治療方案。

圖 | 膀胱癌(BC)和正常組織中的SIA-CIgG表達(dá)
?
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的魏平教授,北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科的徐濤教授和北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的邱曉彥教授為論文的共同通訊作者。北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科的博士研究生丁夢(mèng)婷、林佳興和秦彩朋副主任醫(yī)師為論文的共同第一作者。北京大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院博士研究生付禹豪和北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科杜依青博士為該研究提供了重要幫助。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
?
課題組簡(jiǎn)介
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院,合成生物學(xué)研究所,細(xì)胞與基因線路設(shè)計(jì)中心,魏平研究員課題組,致力于發(fā)展細(xì)胞與基因治療相關(guān)的合成生物學(xué)新技術(shù)、新方法與新理論,研究細(xì)胞信息處理系統(tǒng)的人工設(shè)計(jì)與定量規(guī)律,發(fā)展細(xì)胞與基因線路設(shè)計(jì)、人工細(xì)胞因子及受體設(shè)計(jì)等工程技術(shù),開(kāi)發(fā)靶向?qū)嶓w瘤的新型蛋白質(zhì)藥物及細(xì)胞與基因療法。
附件下載: