Autophagy|屠潔團隊發(fā)現(xiàn)泛素穩(wěn)態(tài)通過調(diào)控神經(jīng)細胞自噬影響認知的分子機理
MLKL(mixed lineage kinase domain like pseudokinase)作為程序性壞死(necroptosis)的執(zhí)行蛋白,在發(fā)育、免疫、炎癥等多種生理病理過程中起關(guān)鍵作用。然而,關(guān)于MLKL其他的生理功能仍不清楚。
8月28日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所(以下簡稱“腦所”)/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院屠潔研究員團隊在細胞生物學(xué)領(lǐng)域的著名期刊Autophagy雜志上發(fā)表了題為“MLKL-USP7-UBA52 signaling is indispensable for autophagy in brain through maintaining ubiquitin homeostasis”的研究論文。

論文上線截圖
屠潔研究團隊利用MLKL敲除小鼠發(fā)現(xiàn),在MLKL缺失后,小鼠大腦神經(jīng)細胞中的自噬流被明顯抑制,并且該抑制作用是由于自噬起始蛋白BECN1和ULK1下調(diào)引起的。為進一步闡明自噬異常的機制,團隊成員利用蛋白組學(xué)方法確認了MLKL在生理條件下的結(jié)合蛋白為UBA52。
UBA52是泛素的4個前體蛋白(UBA52,UBA80,UBB和UBC)之一。研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn),在大腦中,MLKL通過去泛素化酶USP7調(diào)控UBA52的切割,從而調(diào)控泛素穩(wěn)態(tài)。MLKL基因缺失后,UBA52切割受阻導(dǎo)致泛素缺乏,BECN1和ULK1的賴氨酸63連接的(K63-linked)多泛素化修飾因此減少。已知K63-linked多泛素化修飾對BECN1和ULK1的蛋白穩(wěn)定性非常重要,該修飾減少會引起二者蛋白水平降低,從而抑制細胞自噬。另外,屠潔研究員團隊聯(lián)合陳宇研究員團隊,利用單核RNA測序技術(shù),發(fā)現(xiàn)MLKL缺失影響的信號通路與多種腦認知、情緒功能障礙疾病相關(guān)。動物模型結(jié)果表明,MLKL敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的認知功能障礙。

本研究的工作示意圖
該研究歷時五年,首次揭示了MLKL誘發(fā)大腦認知、情緒功能障礙的分子機理,即MLKL通過調(diào)控泛素穩(wěn)態(tài)影響腦中的正常自噬,從而參與腦認知功能變化的過程。本研究為大腦認知功能障礙性疾病的致病機理提供了新的證據(jù),提供了新的潛在防治靶點。另外,該研究發(fā)現(xiàn)了MLKL在程序性細胞壞死以外的新功能,為細胞壞死與大腦功能穩(wěn)態(tài)維持的研究提供了新的視角。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院腦所屠潔研究員、陳宇研究員和香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院宋又強副教授為該論文的共同通訊作者;中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院助理研究員張志剛博士、博士生陳帥、博士后雋詩芮博士為該論文的共同第一作者。本項目的研究得到了深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院葉克強教授的寶貴建議。
屠潔研究員團隊近年專注于研究大腦功能穩(wěn)態(tài)失衡的神經(jīng)機制,以及這種失衡是如何導(dǎo)致行為異常和精神障礙的發(fā)生、發(fā)展,尤其關(guān)注星形膠質(zhì)細胞在病理條件下如何調(diào)控神經(jīng)元活動、影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能以及疾病的發(fā)展。
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