Autophagy|屠潔團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)泛素穩(wěn)態(tài)通過調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞自噬影響認(rèn)知的分子機(jī)理
MLKL(mixed lineage kinase domain like pseudokinase)作為程序性壞死(necroptosis)的執(zhí)行蛋白,在發(fā)育、免疫、炎癥等多種生理病理過程中起關(guān)鍵作用。然而,關(guān)于MLKL其他的生理功能仍不清楚。
8月28日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所(以下簡(jiǎn)稱“腦所”)/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院屠潔研究員團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的著名期刊Autophagy雜志上發(fā)表了題為“MLKL-USP7-UBA52 signaling is indispensable for autophagy in brain through maintaining ubiquitin homeostasis”的研究論文。

論文上線截圖
屠潔研究團(tuán)隊(duì)利用MLKL敲除小鼠發(fā)現(xiàn),在MLKL缺失后,小鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞中的自噬流被明顯抑制,并且該抑制作用是由于自噬起始蛋白BECN1和ULK1下調(diào)引起的。為進(jìn)一步闡明自噬異常的機(jī)制,團(tuán)隊(duì)成員利用蛋白組學(xué)方法確認(rèn)了MLKL在生理?xiàng)l件下的結(jié)合蛋白為UBA52。
UBA52是泛素的4個(gè)前體蛋白(UBA52,UBA80,UBB和UBC)之一。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在大腦中,MLKL通過去泛素化酶USP7調(diào)控UBA52的切割,從而調(diào)控泛素穩(wěn)態(tài)。MLKL基因缺失后,UBA52切割受阻導(dǎo)致泛素缺乏,BECN1和ULK1的賴氨酸63連接的(K63-linked)多泛素化修飾因此減少。已知K63-linked多泛素化修飾對(duì)BECN1和ULK1的蛋白穩(wěn)定性非常重要,該修飾減少會(huì)引起二者蛋白水平降低,從而抑制細(xì)胞自噬。另外,屠潔研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合陳宇研究員團(tuán)隊(duì),利用單核RNA測(cè)序技術(shù),發(fā)現(xiàn)MLKL缺失影響的信號(hào)通路與多種腦認(rèn)知、情緒功能障礙疾病相關(guān)。動(dòng)物模型結(jié)果表明,MLKL敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知功能障礙。

本研究的工作示意圖
該研究歷時(shí)五年,首次揭示了MLKL誘發(fā)大腦認(rèn)知、情緒功能障礙的分子機(jī)理,即MLKL通過調(diào)控泛素穩(wěn)態(tài)影響腦中的正常自噬,從而參與腦認(rèn)知功能變化的過程。本研究為大腦認(rèn)知功能障礙性疾病的致病機(jī)理提供了新的證據(jù),提供了新的潛在防治靶點(diǎn)。另外,該研究發(fā)現(xiàn)了MLKL在程序性細(xì)胞壞死以外的新功能,為細(xì)胞壞死與大腦功能穩(wěn)態(tài)維持的研究提供了新的視角。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦所屠潔研究員、陳宇研究員和香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院宋又強(qiáng)副教授為該論文的共同通訊作者;中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院助理研究員張志剛博士、博士生陳帥、博士后雋詩(shī)芮博士為該論文的共同第一作者。本項(xiàng)目的研究得到了深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院葉克強(qiáng)教授的寶貴建議。
屠潔研究員團(tuán)隊(duì)近年專注于研究大腦功能穩(wěn)態(tài)失衡的神經(jīng)機(jī)制,以及這種失衡是如何導(dǎo)致行為異常和精神障礙的發(fā)生、發(fā)展,尤其關(guān)注星形膠質(zhì)細(xì)胞在病理?xiàng)l件下如何調(diào)控神經(jīng)元活動(dòng)、影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能以及疾病的發(fā)展。
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