Neuron | 朱英杰團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)外側(cè)隔核腦區(qū)調(diào)控獎賞和甲基苯丙胺成癮的關(guān)鍵機(jī)制
1954年,心理學(xué)家Olds和Milner通過大鼠顱內(nèi)自我刺激實驗(ICSS)發(fā)現(xiàn)了大腦的獎賞系統(tǒng),被視為現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的重要里程碑之一。該實驗在大鼠的腦中植入電極,當(dāng)大鼠通過按壓杠桿獲得特定腦區(qū)的電刺激時,它們會不懈地按壓杠桿,甚至忽略進(jìn)食和飲水等基本生理需求,展示了這些腦區(qū)與強(qiáng)烈的愉悅感密切相關(guān)。其中外側(cè)隔核腦區(qū)(Lateral septum,LS)是產(chǎn)生獎賞效應(yīng)最強(qiáng)烈的腦區(qū)之一。由于傳統(tǒng)ICSS電刺激技術(shù)的限制,該腦區(qū)產(chǎn)生獎賞效應(yīng)的精準(zhǔn)細(xì)胞來源一直不清楚。
7月2日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院朱英杰團(tuán)隊在Neuron期刊上發(fā)表了題為“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究論文。論文詳細(xì)描述了外側(cè)隔核腦區(qū)(LS)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜及其主要神經(jīng)元類型的空間分布,并發(fā)現(xiàn)集中在腹側(cè)亞區(qū)的雌激素1型受體陽性神經(jīng)元(LSEsr1)通過激活腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)多巴胺神經(jīng)元促進(jìn)獎賞效應(yīng)且在甲基苯丙胺成癮中發(fā)揮重要作用。

文章上線截圖
朱英杰團(tuán)隊通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序和新型空間組學(xué)技術(shù)(MiP-seq),揭示了LS腦區(qū)的轉(zhuǎn)錄圖譜,鑒定了其主要神經(jīng)細(xì)胞類型及空間分布。研究團(tuán)隊通過光遺傳技術(shù)選擇性地激活LS不同類型神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)LSEsr1神經(jīng)元通過去抑制(disinhibition)的方式激活VTA的多巴胺神經(jīng)元,促進(jìn)了多巴胺在伏隔核(NAc)的釋放,是產(chǎn)生獎賞效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞類型。
VTA-NAc通路是經(jīng)典獎賞系統(tǒng)的核心,以往研究表明,自然獎賞(如美食和社交)和毒品(甲基苯丙胺等)都可以增加NAc腦區(qū)的多巴胺水平。有意思的是,研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)LS也接收VTA多巴胺神經(jīng)元投射,并且LS的多巴胺釋放只有在毒品(甲基苯丙胺、阿片等)刺激后才會增加,提示LS的多巴胺釋放更能代表毒品獎賞的特征。與之對應(yīng)的是,失活LSEsr1神經(jīng)元可以消除甲基苯丙胺的獎賞效應(yīng),而不影響美食和社交獎賞,從而為特異地干預(yù)毒品成癮提供了新的環(huán)路和細(xì)胞靶點。

研究示意圖
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),長期暴露于甲基苯丙胺后LSEsr1神經(jīng)元的興奮性增加,其原因是HCN1離子通道的表達(dá)發(fā)生上調(diào)。特異性敲除LSEsr1神經(jīng)元的HCN1通道,小鼠仍能體驗到甲基苯丙胺的獎賞效應(yīng),但其對甲基苯丙胺的行為敏化則被消除。這一結(jié)果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成癮的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。考慮到調(diào)控LSEsr1神經(jīng)元不影響自然獎賞,靶向該群神經(jīng)元和HCN1通道的治療策略有可能是解決毒品成癮的重要方向之一。
深圳先進(jìn)院朱英杰課題組的博士后陳高偉、云南大學(xué)博士生賴詩詩為論文的共同第一作者,朱英杰研究員為該論文的通訊作者。研究工作得到畢國強(qiáng)研究員、徐富強(qiáng)研究員、曹罡教授、徐放副研究員等人的技術(shù)支持。論文得到了Erwin Neher教授、陳曉科教授和王昆華教授等人的寶貴建議和幫助,在科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目等經(jīng)費的資助下完成。
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