National Science Review | 馬晴/徐錦團隊 非編碼突變引起干細(xì)胞性別轉(zhuǎn)換,擾亂體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間通訊穩(wěn)態(tài)
很多疾病的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)性別偏好性(Sex bias),但機制尚不清楚,前期研究表明干細(xì)胞的性別維持和紊亂可能是疾病性別偏好的新機制。干細(xì)胞如何協(xié)調(diào)胞內(nèi)外信號以維持性別特征從而保持組織穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵問題。盡管目前對性別決定機制以及胚胎發(fā)育期間體細(xì)胞的性別對生殖細(xì)胞的影響已有廣泛報道,但成年期干細(xì)胞性別身份維持的分子機制以及體細(xì)胞與生殖細(xì)胞之間的相關(guān)信號在很大程度上仍未被探索。
2024年6月22日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院馬晴課題組和中山大學(xué)生命科學(xué)院徐錦課題組在National Science Review雜志在線發(fā)表了題為Soma-Germline Communication Drives Sex Maintenance in the Drosophila?Testis的最新研究成果。
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文章上線截圖,鏈接:https://doi.org/10.1093/nsr/nwae215
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該研究利用果蠅精巢干細(xì)胞性別轉(zhuǎn)變導(dǎo)致的雄性特異的生殖系統(tǒng)腫瘤模型,聯(lián)合應(yīng)用scRNA-Seq和CUT&Tag技術(shù)表明了成年果蠅體干細(xì)胞(Somatic cyst stem cells,CySCs)的性別維持(Sex maintenance)通過Chinmo蛋白的非編碼突變介導(dǎo)的保守性別決定信號通路(Sex determination pathway)和胰島素信號通路(Insulin signaling pathway)調(diào)控。該研究在單細(xì)胞水平解析了“性別開關(guān)”Chinmo的非編碼突變導(dǎo)致的果蠅精巢體干細(xì)胞雌性化的分子特征,揭示了體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間通訊異常導(dǎo)致生殖細(xì)胞性別紊亂和腫瘤化的信號傳導(dǎo)機制。該研究強調(diào)了干細(xì)胞性別不穩(wěn)定性作為導(dǎo)致生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的新機制的潛在重要性,并為理解腫瘤發(fā)生和不孕癥背后的復(fù)雜機制提供了新見解。
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圖1:"性別開關(guān)"Chinmo受JAK-STAT信號通路的調(diào)控,直接作用于雄性性別決定因子DsxM(果蠅中與哺乳動物性別決定因子DMRT1同源的基因)和胰島素信號通路因子,以維持CySC譜系的雄性身份并促進正常的精子發(fā)生。
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在許多生物中,細(xì)胞性別身份在胚胎發(fā)育期間就已建立且在過去認(rèn)為其性別是不可改變的,但最近的研究發(fā)現(xiàn)成年性腺中體干細(xì)胞的性別也可以發(fā)生轉(zhuǎn)變,這表明體細(xì)胞的性別身份在成年期或出生后是需要維持的。那么成年期的(干)細(xì)胞是如何維持其性別身份,以及體細(xì)胞與生殖細(xì)胞之間是如何相互作用以維持正常的配子發(fā)生呢? 作者前期報道了一種果蠅精巢突變表型,其體干細(xì)胞在成年期發(fā)生性別轉(zhuǎn)變,為研究體細(xì)胞的性別維持以及體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間通訊提供了一個合適的模型。作者前期發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路的關(guān)鍵效應(yīng)因子和“性別開關(guān)”Chronologically inappropriate morphogenesis (Chinmo)的非編碼突變(chinmoSex Transformation,chinmoST)誘導(dǎo)了CySCs的性別逆轉(zhuǎn)進而導(dǎo)致雄性偏好的腫瘤發(fā)生。由于只有少量性別特異性體細(xì)胞標(biāo)記物,無法全面解析隨時序發(fā)生轉(zhuǎn)分化的體干細(xì)胞的譜系軌跡以及不同體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的分子特征。此外,Chinmo誘導(dǎo)的“性別轉(zhuǎn)變”體干細(xì)胞與本應(yīng)“雄性”的生殖細(xì)胞之間的信號通訊又是否發(fā)生了變化呢?
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圖2:野生型精巢、chinmoST突變型精巢和野生型卵巢示意圖,以及野生型和chinmoST突變型精巢染色圖
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圍繞上述問題,作者對成年果蠅的多個發(fā)育時段的精巢進行了單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)來表征野生型和chinmoST突變精巢的轉(zhuǎn)錄組圖譜。作者鑒定了chinmoST特有的細(xì)胞群體,并檢測到了與表型相對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組變化。通過比較分析野生型和chinmoST突變精巢之間的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)(Cell-cell communication network),發(fā)現(xiàn)包括胰島素信號通路在內(nèi)的幾個體細(xì)胞-生殖細(xì)胞間信號通路在chinmoST突變精巢中發(fā)生了紊亂,其中胰島素信號通路從雌性化的CySCs到生殖細(xì)胞干細(xì)胞(GSCs)之間的信號傳導(dǎo)顯著增強。Chinmo CUT&Tag(Cleavage Under Targets and Tagmentation)檢測分析揭示了Chinmo直接調(diào)控兩個雄性性別決定因子,doublesex(dsx)和fruitless(fru),以及胰島素信號通路的調(diào)控因子。進一步的果蠅遺傳實驗確認(rèn)了在chinmoST突變精巢中觀察到的配子發(fā)生障礙的部分原因是由于胰島素通路信號的失調(diào)??傊?,研究表明體細(xì)胞維持性別是通過Chinmo介導(dǎo)的保守性別決定通路和胰島素信號通路共同促進了正常的配子發(fā)生。
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圖3:成年果蠅精巢單細(xì)胞數(shù)據(jù)圖,精巢細(xì)胞間的信號傳導(dǎo),以及Chinmo靶基因示例
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這一發(fā)現(xiàn)為體干細(xì)胞性別維持和單細(xì)胞水平上的體細(xì)胞-生殖細(xì)胞通訊的復(fù)雜機制提供了新的見解,為理解不孕癥背后的復(fù)雜機制提供了新的視角,強調(diào)了干細(xì)胞性別維持的不穩(wěn)定性與睪丸腫瘤發(fā)生、生育能力受損之間的直接聯(lián)系。另外,作者前期還發(fā)現(xiàn)“性別開關(guān)”Chinmo能被一些非編碼元件調(diào)節(jié),在果蠅生殖干細(xì)胞中心行使調(diào)控干細(xì)胞性別和生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的功能,這也暗示著非編碼調(diào)控在干細(xì)胞性別維持和性別偏好疾病發(fā)生過程中的重要作用。更為重要的是,許多疾病的發(fā)生發(fā)展具有明顯的性別偏向性,如自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、感染類疾病(包括新冠肺炎COVID-19),甚至多種癌癥。傳統(tǒng)的疾病治療手段往往忽略了性別因素,有時會導(dǎo)致疾病治療效果表現(xiàn)出性別差異性響應(yīng)。全面解析干細(xì)胞性別維持的分子機制及其介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用有望為性別偏好的疾病防治提供新的靶點。
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中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員馬晴和中山大學(xué)生命科學(xué)院教授徐錦為本文的共同通訊作者。中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院助理研究員張睿,研究助理施佩瑜(原中山大學(xué)碩士研究生)為共同第一作者。本工作獲得了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣東省合成基因組學(xué)重點實驗室、深圳市合成基因組學(xué)重點實驗室等多個項目的經(jīng)費支持。
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