Cell Reports Medicine | 李漢杰團(tuán)隊(duì)等構(gòu)建早期肺腺癌免疫動(dòng)態(tài)圖譜并揭示Tfh細(xì)胞抗腫瘤機(jī)制
肺癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)包括起始、侵襲、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的多步過(guò)程。肺癌細(xì)胞與免疫微環(huán)境會(huì)發(fā)生錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用,伴隨著免疫微環(huán)境的一系列動(dòng)態(tài)變化。早期肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)及其前體包括非典型腺樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、原位腺癌(invasive adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸潤(rùn)性腺癌(micro-invasive adenocarcinoma,MIA)以及最終的浸潤(rùn)性腺癌(IAC)。AAH和AIS屬于癌前病變,MIA和IAC屬于浸潤(rùn)期。目前對(duì)早期LUAD的研究主要集中在IAC階段的免疫反應(yīng),而早期LUAD在啟動(dòng)和侵襲過(guò)程中的免疫動(dòng)態(tài)演進(jìn)尚不清楚。
2024年3月8日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李漢杰課題組聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)、上海市肺科醫(yī)院和深圳市人民醫(yī)院等單位在Cell Reports Medicine期刊上發(fā)表了題為An immune cell map of human lung adenocarcinoma development reveals an anti-tumoral role of the Tfh-dependent tertiary lymphoid structure的文章。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、先進(jìn)的生物信息學(xué)手段、多重?zé)晒饷庖呓M化、體外功能實(shí)驗(yàn)等技術(shù)構(gòu)建了早期肺腺癌進(jìn)展中免疫細(xì)胞的單細(xì)胞高分辨率圖譜。研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注到T濾泡輔助(Tfh-like)細(xì)胞,生發(fā)中心B細(xì)胞(germinal center B,GC B)和功能失調(diào)CD8+ T細(xì)胞(dysfunctional CD8+ T cells)形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(tertiary lymphoid structures,TLSs),該結(jié)構(gòu)與早期肺腺癌預(yù)后有一定的相關(guān)性。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明Tfh細(xì)胞依賴的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)經(jīng)由IL-21/IL21R信號(hào)抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究證實(shí)了Tfh細(xì)胞依賴的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)在早期肺腺癌中的抗腫瘤作用(圖1)。

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原文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00071-5

圖1 繪制人類肺腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程免疫動(dòng)態(tài)細(xì)胞圖譜,證明Tfh依賴的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)抑制腫瘤并揭示其分子機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)繪制了34例正常肺、4例AIS、22例MIA和33例IAC病人共計(jì)93例樣本63687個(gè)免疫細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜,以揭示早期LUAD發(fā)展過(guò)程中的免疫動(dòng)態(tài)。他們鑒定了由9種主要的免疫細(xì)胞亞型,包括CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、 NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞(ILC)。在此基礎(chǔ)之上,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)每一種主要的免疫細(xì)胞類型進(jìn)行了更細(xì)致的分類,最終注釋得到30種免疫細(xì)胞亞型(圖2)。

圖2 人類肺腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程免疫動(dòng)態(tài)細(xì)胞圖譜
研究人員發(fā)現(xiàn),在早期肺腺癌起始和侵襲過(guò)程中,B細(xì)胞、漿細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞顯著增加,而NK細(xì)胞和單核細(xì)胞占比逐漸減少。通過(guò)時(shí)空分析, Tfh-like細(xì)胞、GC B細(xì)胞和dysfunctional CD8+ T細(xì)胞在腫瘤起始/侵襲期間增加,并在瘤內(nèi)形成TLS(圖3)。

圖3 早期肺腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化
隨后研究人員深入探究了早期肺腺癌進(jìn)展中TLSs的形成過(guò)程。正常肺組織中,CD4+T、CD8+T和B細(xì)胞呈分散分布;在腫瘤發(fā)生初期,肺部微環(huán)境出現(xiàn) CD4+ T細(xì)胞的聚集,并伴隨零星的CD8+ T和B細(xì)胞,稱為前體TLSs(precursor tertiary lymphoid structures,pTLSs);隨著腫瘤進(jìn)展,聚集區(qū)出現(xiàn)CXCL13高表達(dá)的Tfh樣細(xì)胞,進(jìn)而招募B細(xì)胞,稱為早期TLSs;隨著B細(xì)胞的分化和成熟,聚集區(qū)出現(xiàn)CD21+ 濾泡輔助細(xì)胞(FDC)和PNAD+ 高內(nèi)皮微靜脈(HEV),最終形成成熟的TLSs(圖4)。

圖4 早期肺腺癌中TLS的形成過(guò)程
此外,TLSs及其組成細(xì)胞與IAC患者更好的生存率密切相關(guān)(圖5)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)Tfh或B細(xì)胞耗竭抑制TLSs的形成可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。TLSs的抗腫瘤作用可能是通過(guò)IL21-IL21R信號(hào)通路介導(dǎo)的。該研究證實(shí)了Tfh依賴的TLSs在LUAD發(fā)展中的抗腫瘤作用。

圖5 早期肺腺癌中TLS與預(yù)后結(jié)果呈正相關(guān)
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李漢杰、上海市肺科醫(yī)院教授陳昶、深圳市人民醫(yī)院主任王光鎖和南京醫(yī)科大學(xué)教授陳云為本文共同通訊作者。廣東醫(yī)科大學(xué)特聘研究員劉偉、東南大學(xué)(南醫(yī)大聯(lián)培)博士生尤文化、廈門大學(xué)博士生藍(lán)振瑋和上海市肺科醫(yī)院副研究員任怡久為文章共同第一作者。
課題組簡(jiǎn)介及招聘
李漢杰課題組采用“數(shù)據(jù)和假說(shuō)雙驅(qū)動(dòng)”的研究范式,利用計(jì)算生物學(xué),分子細(xì)胞生物學(xué),臨床樣本和動(dòng)物模型,深入探究人體免疫系統(tǒng)在發(fā)育,健康及疾病狀態(tài)下的多樣性、分化與功能。以第一或通訊作者(含共同)發(fā)表多篇高水平論文,包括Cell(2023,2019)、Cell Research(2020,2012)、Cell Reports Medicine (2024) 、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports等期刊,總引用超3800次。成果入選2023年國(guó)內(nèi)十大科技新聞(科技日?qǐng)?bào)),2023年深圳市科技創(chuàng)新十件大事(深圳特區(qū)報(bào))。曾榮獲歐盟“瑪麗-居里獎(jiǎng)學(xué)金”、德國(guó)“洪堡學(xué)者”。作為首席科學(xué)家,主持科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)。
此外,實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招收計(jì)算生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究生/博士后,歡迎有志之士前來(lái)咨詢并加入我們的研究團(tuán)隊(duì)。(郵箱:hj.li@siat.ac.cn)。
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