Nano Today| 靶向插入蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能抑制的納米藥物開(kāi)發(fā)
蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ),幾乎參與細(xì)胞的所有生命過(guò)程。蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用,如其他蛋白質(zhì)、核酸或小分子,對(duì)于維持生命的健康狀態(tài)有重要的意義。因此,參與細(xì)胞功能的蛋白是重要的藥物靶點(diǎn)。近期研究已表明,無(wú)機(jī)納米材料可通過(guò)與蛋白質(zhì)的選擇性特異作用,實(shí)現(xiàn)抑制蛋白質(zhì)功能的作用,從而開(kāi)發(fā)納米藥物。然而,納米材料是否可以通過(guò)選擇性靶向來(lái)作用于蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象這一精細(xì)結(jié)構(gòu),以實(shí)現(xiàn)抑制蛋白質(zhì)功能的作用尚不可知。
2月15日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李洋團(tuán)隊(duì)在Nano Today在線發(fā)表了一篇題為Nanoparticles insert a three dimensional cavity structure of proteins for function inhibition: The Case of CeO2 and SARS-CoV-2的研究文章。這項(xiàng)工作首次證明了合理設(shè)計(jì)的無(wú)機(jī)納米材料可特異性靶向蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象以抑制蛋白功能,進(jìn)而發(fā)揮抗病毒功能。本論文為未來(lái)設(shè)計(jì)靶向功能生物分子的納米候選藥物提供了一種全新思路。
新冠病毒表面的刺突,是由刺突蛋白(S蛋白)的三聚體形成的。在侵染宿主細(xì)胞時(shí),S蛋白三聚體會(huì)呈現(xiàn)“開(kāi)放狀態(tài)”,頂端形成一個(gè)5 nm的空腔,從而暴露S蛋白上識(shí)別宿主細(xì)胞表面受體的受體結(jié)合域(receptor binding domain,RBD)。S蛋白三聚體在病毒感染宿主細(xì)胞過(guò)程中至關(guān)重要,是抗體研發(fā)的重要靶點(diǎn),S蛋白的RBD也是設(shè)計(jì)抗病毒藥物的重要靶點(diǎn)。研究人員認(rèn)為,S蛋白三聚體的特定3D結(jié)構(gòu)為潛在的抗病毒藥物開(kāi)發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。功能化設(shè)計(jì)的納米材料,如果能憑借其微小身軀占據(jù)S蛋白三聚體空腔的位置,干擾其三維構(gòu)象及后續(xù)功能,進(jìn)而為開(kāi)發(fā)抗病毒藥物提供可能。
研究人員在設(shè)計(jì)并篩選能夠特異結(jié)合藥物靶點(diǎn)蛋白RBD的無(wú)機(jī)納米材料時(shí),檢測(cè)到3 nm和30 nm的CeO2納米材料均對(duì)RBD具有較高的親和力。但在隨后檢測(cè)納米材料對(duì)蛋白功能的影響時(shí),結(jié)果顯示3 nm的CeO2 (CeO2@3) 對(duì)藥物靶點(diǎn)蛋白功能的抑制效果比30 nm CeO2 (CeO2@30)效果的高很多。因此,研究人員推測(cè)CeO2@3能夠插入S蛋白三聚體空腔的小間隙中,從而比表面結(jié)合的CeO2@30更有效的抑制S蛋白的功能。為了驗(yàn)證這一假設(shè),研究團(tuán)隊(duì)分別利用生物化學(xué)、材料表征和TEM可視化手段等分析檢測(cè)CeO2@3插入S蛋白三聚體空腔的可能性,并利用計(jì)算機(jī)模擬的手段模擬CeO2@3插入S蛋白三聚體空腔的過(guò)程,結(jié)果表明,CeO2@3能夠插入S蛋白三聚體空腔中,并與S蛋白的RBD結(jié)合,抑制S蛋白的功能,從而抑制S蛋白與宿主細(xì)胞的結(jié)合,達(dá)到抗病毒的效果。
本研究首次揭示了,納米材料能夠靶向蛋白的3D結(jié)構(gòu)從而抑制其功能。能夠靶向蛋白3D結(jié)構(gòu)的納米藥物需要滿足以下三個(gè)基本特征:1)與目標(biāo)蛋白具有較強(qiáng)的選擇性結(jié)合能力;2)適當(dāng)?shù)拇笮∧軌虿迦氲降鞍踪|(zhì)的3D結(jié)構(gòu)并阻斷其功能;3)良好的生物相容性和藥物安全性。需要指出的是,第一個(gè)基本特征確保了納米材料的選擇性靶向,不會(huì)造成脫靶來(lái)防止不必要的副作用。此外,通過(guò)合理設(shè)計(jì)納米材料,能夠提高其分子靶向能力。
綜上所述,這項(xiàng)工作首次證明了合理設(shè)計(jì)的無(wú)機(jī)納米材料可以用于特異性靶向某種蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)來(lái)抑制其功能,從而為未來(lái)的分子靶向納米候選藥物設(shè)計(jì)提供了一種新的方法。
該研究涉及納米生物學(xué)、免疫學(xué)、材料科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科交叉合作,是研究團(tuán)隊(duì)繼2021發(fā)表
的納米精準(zhǔn)靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白研究(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150–1160),2022年發(fā)表的納米精準(zhǔn)靶向病毒表面蛋白研究
(Nature Nanotechnology, 2022, 17, 993–1003)和2023年發(fā)表的設(shè)計(jì)和調(diào)整納米材料中不同價(jià)態(tài)比例實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物靶點(diǎn)蛋白的精準(zhǔn)靶向(Advanced Functional Materials, 2023, https://doi.org/10.1002/adfm.202312941)之后,通過(guò)靶向蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu),開(kāi)發(fā)靶向功能生物分子的納米候選藥物的又一成果。
本研究工作,李洋研究員為唯一通訊作者,張國(guó)芳副研究員、王曉峰助理工程師和王國(guó)成研究員為共同第一作者,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為通訊單位。此外,中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所鄭永唐研究員及其團(tuán)隊(duì)的羅榮華、劉豐亮副研究員,奧地利薩爾茨堡大學(xué)Martin Himly教授,加泰羅尼亞納米科學(xué)和納米技術(shù)研究所Victor F. Puntes團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所王黎明副研究員對(duì)該工作做出了重要貢獻(xiàn)。

圖1 納米顆粒的大小對(duì)抗病毒活性至關(guān)重要。3和30 nm的CeO2納米顆粒對(duì)RBD的親和力類似,但抗病毒效果相差很多,這是由于3 nm的CeO2納米顆粒可以插入S蛋白三聚體的空腔中,阻斷RBD-ACE2相互作用,進(jìn)而具有高效的抗病毒活性。
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