Nano Today| 靶向插入蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)生物學功能抑制的納米藥物開發(fā)
蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ),幾乎參與細胞的所有生命過程。蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用,如其他蛋白質(zhì)、核酸或小分子,對于維持生命的健康狀態(tài)有重要的意義。因此,參與細胞功能的蛋白是重要的藥物靶點。近期研究已表明,無機納米材料可通過與蛋白質(zhì)的選擇性特異作用,實現(xiàn)抑制蛋白質(zhì)功能的作用,從而開發(fā)納米藥物。然而,納米材料是否可以通過選擇性靶向來作用于蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象這一精細結(jié)構(gòu),以實現(xiàn)抑制蛋白質(zhì)功能的作用尚不可知。
2月15日,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院李洋團隊在Nano Today在線發(fā)表了一篇題為Nanoparticles insert a three dimensional cavity structure of proteins for function inhibition: The Case of CeO2 and SARS-CoV-2的研究文章。這項工作首次證明了合理設(shè)計的無機納米材料可特異性靶向蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象以抑制蛋白功能,進而發(fā)揮抗病毒功能。本論文為未來設(shè)計靶向功能生物分子的納米候選藥物提供了一種全新思路。
新冠病毒表面的刺突,是由刺突蛋白(S蛋白)的三聚體形成的。在侵染宿主細胞時,S蛋白三聚體會呈現(xiàn)“開放狀態(tài)”,頂端形成一個5 nm的空腔,從而暴露S蛋白上識別宿主細胞表面受體的受體結(jié)合域(receptor binding domain,RBD)。S蛋白三聚體在病毒感染宿主細胞過程中至關(guān)重要,是抗體研發(fā)的重要靶點,S蛋白的RBD也是設(shè)計抗病毒藥物的重要靶點。研究人員認為,S蛋白三聚體的特定3D結(jié)構(gòu)為潛在的抗病毒藥物開發(fā)提供了新的靶點。功能化設(shè)計的納米材料,如果能憑借其微小身軀占據(jù)S蛋白三聚體空腔的位置,干擾其三維構(gòu)象及后續(xù)功能,進而為開發(fā)抗病毒藥物提供可能。
研究人員在設(shè)計并篩選能夠特異結(jié)合藥物靶點蛋白RBD的無機納米材料時,檢測到3 nm和30 nm的CeO2納米材料均對RBD具有較高的親和力。但在隨后檢測納米材料對蛋白功能的影響時,結(jié)果顯示3 nm的CeO2 (CeO2@3) 對藥物靶點蛋白功能的抑制效果比30 nm CeO2 (CeO2@30)效果的高很多。因此,研究人員推測CeO2@3能夠插入S蛋白三聚體空腔的小間隙中,從而比表面結(jié)合的CeO2@30更有效的抑制S蛋白的功能。為了驗證這一假設(shè),研究團隊分別利用生物化學、材料表征和TEM可視化手段等分析檢測CeO2@3插入S蛋白三聚體空腔的可能性,并利用計算機模擬的手段模擬CeO2@3插入S蛋白三聚體空腔的過程,結(jié)果表明,CeO2@3能夠插入S蛋白三聚體空腔中,并與S蛋白的RBD結(jié)合,抑制S蛋白的功能,從而抑制S蛋白與宿主細胞的結(jié)合,達到抗病毒的效果。
本研究首次揭示了,納米材料能夠靶向蛋白的3D結(jié)構(gòu)從而抑制其功能。能夠靶向蛋白3D結(jié)構(gòu)的納米藥物需要滿足以下三個基本特征:1)與目標蛋白具有較強的選擇性結(jié)合能力;2)適當?shù)拇笮∧軌虿迦氲降鞍踪|(zhì)的3D結(jié)構(gòu)并阻斷其功能;3)良好的生物相容性和藥物安全性。需要指出的是,第一個基本特征確保了納米材料的選擇性靶向,不會造成脫靶來防止不必要的副作用。此外,通過合理設(shè)計納米材料,能夠提高其分子靶向能力。
綜上所述,這項工作首次證明了合理設(shè)計的無機納米材料可以用于特異性靶向某種蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)來抑制其功能,從而為未來的分子靶向納米候選藥物設(shè)計提供了一種新的方法。
該研究涉及納米生物學、免疫學、材料科學和計算機科學等多學科交叉合作,是研究團隊繼2021發(fā)表
的納米精準靶向細胞內(nèi)蛋白研究(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150–1160),2022年發(fā)表的納米精準靶向病毒表面蛋白研究
(Nature Nanotechnology, 2022, 17, 993–1003)和2023年發(fā)表的設(shè)計和調(diào)整納米材料中不同價態(tài)比例實現(xiàn)對藥物靶點蛋白的精準靶向(Advanced Functional Materials, 2023, https://doi.org/10.1002/adfm.202312941)之后,通過靶向蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu),開發(fā)靶向功能生物分子的納米候選藥物的又一成果。
本研究工作,李洋研究員為唯一通訊作者,張國芳副研究員、王曉峰助理工程師和王國成研究員為共同第一作者,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院為通訊單位。此外,中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員及其團隊的羅榮華、劉豐亮副研究員,奧地利薩爾茨堡大學Martin Himly教授,加泰羅尼亞納米科學和納米技術(shù)研究所Victor F. Puntes團隊和中國科學院高能物理研究所王黎明副研究員對該工作做出了重要貢獻。

圖1 納米顆粒的大小對抗病毒活性至關(guān)重要。3和30 nm的CeO2納米顆粒對RBD的親和力類似,但抗病毒效果相差很多,這是由于3 nm的CeO2納米顆粒可以插入S蛋白三聚體的空腔中,阻斷RBD-ACE2相互作用,進而具有高效的抗病毒活性。
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