Nature Protocols |下一代代謝模型構(gòu)建與使用指南
基因組規(guī)模代謝模型(Genome-scale metabolic model,GEM)是系統(tǒng)描述細胞代謝的數(shù)學模型,通過計算機建模開展“干”實驗可以指導和部分代替費時費力或無法實現(xiàn)的“濕”實驗,大幅提高研究效率。迄今為止,研究人員已經(jīng)構(gòu)建了數(shù)以千計物種的GEM,這些模型被廣泛應(yīng)用于生物制造和生命健康等領(lǐng)域,特別是在細胞工廠設(shè)計和人類疾病研究等方面發(fā)揮重要作用。
當前GEM的短板在于缺乏細胞生理信息約束,因此研究人員長期致力于在GEM中整合各類信息以改善模型。其中,整合酶信息的模型,即酶約束模型(Enzyme-constrained model,ecModel),相比于經(jīng)典GEM,具有更好的預測性能和更廣闊的應(yīng)用前景。然而,一方面整合酶約束需要大量酶參數(shù),而參數(shù)匱乏問題阻礙了酶約束模型的普及;另一方面,酶約束模型的構(gòu)建和使用存在較高門檻,不利于模型的推廣應(yīng)用。
北京時間1月18日,中國科學院深圳先進技術(shù)研究院陳禹與查爾姆斯理工大學Eduard J. Kerkhoven等人合作在Nature Protocols發(fā)表文章Reconstruction, simulation and analysis of enzyme-constrained metabolic models using GECKO Toolbox 3.0。該文章發(fā)布了酶約束模型構(gòu)建和使用的最新版工具箱GECKO 3.0,優(yōu)化了舊版[1, 2]并加入了酶參數(shù)預測[3]和選擇模塊,使得構(gòu)建任意物種的酶約束模型成為了可能。另外,該文章作為GECKO 3.0的使用指南,詳細描述了酶約束模型構(gòu)建、模擬和分析的全部流程,能夠大幅降低酶約束模型構(gòu)建和使用門檻。文章第一作者是陳禹、Johan Gustafsson和Albert Tafur Rangel,通訊作者是Eduard J. Kerkhoven。
首先,文章介紹了酶約束模型的原理(圖1)以及GECKO 3.0的新功能,如增加了酶參數(shù)預測和選擇的模塊以及構(gòu)建輕便版酶約束模型(light ecModel)的選項。
隨后,文章提供了使用GECKO 3.0的詳細教程,包括文件和數(shù)據(jù)準備階段(Stage 0),酶約束模型構(gòu)建階段(Stages 1–4,見圖2)以及模型模擬分析階段(Stage 5),總共涉及79個步驟。此外,文章以釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae和人Homo sapiens酶約束模型的構(gòu)建和使用為例對每一步進行了細致講解。
最后,文章的預期結(jié)果(Anticipated results)和故障排除(Troubleshooting)部分能夠幫助用戶進行自查和調(diào)試。此外,伴隨文章發(fā)布的代碼倉庫(https://github.com/SysBioChalmers/GECKO/)提供了在線交流平臺,保障了用戶和開發(fā)者的高效溝通。
總而言之,該文章為酶約束模型的構(gòu)建和使用提供了便利,能夠促進下一代代謝模型的普及。

圖1. 酶約束模型原理

圖2. 酶約束模型構(gòu)建流程
參考文獻
[1] S nchez BJ, et al. Molecular Systems Biology, 2017, 13(8): 935.
[2] Domenzain I, et al. Nature Communications, 2022, 13(1): 3766.
[3] Li F, et al. Nature Catalysis, 2022, 5(8): 662-672.
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