Cell & Bioscience︱深圳先進院揭示mTOR信號在著床前胚胎譜系分化中功能作用
代謝穩(wěn)態(tài)與細胞命運決定和胚胎早期受損發(fā)展密切相關(guān)。蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是細胞代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子在身體里。抑制早期胚胎mTOR信號導(dǎo)致胚胎植入后發(fā)育失敗,并探討其機制仍然知之甚少。
近日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所能量代謝與生殖研究中心雷曉華課題組在Cell & Bioscience上發(fā)表題為mTOR hypoactivity leads to trophectoderm cell failure by enhancing lysosomal activation and disrupting the cytoskeleton in preimplantation embryo的文章。研究人員通過免疫熒光,單細胞轉(zhuǎn)錄組,單細胞甲基化測序等手段研究mTOR在早期胚胎發(fā)育中的作用。研究人員通過抑制mTOR信號,觀察了對早期胚胎發(fā)育的影響,并進一步分析了這些影響所涉及的機制。他們發(fā)現(xiàn),mTOR抑制會降低囊胚形成速率、著床能力和后續(xù)發(fā)育質(zhì)量,并且與溶酶體活性增加以及細胞骨架結(jié)構(gòu)擾亂相關(guān)。該研究揭示了mTOR在8細胞到囊胚轉(zhuǎn)變過程中起關(guān)鍵作用并保障早期胚胎發(fā)育的質(zhì)量。為我們更好地理解和干預(yù)人類生殖健康問題提供了基礎(chǔ)知識。它有助于我們認識到 mTOR在控制初級代謝與胚胎發(fā)育之間的關(guān)系可幫助我們開展進一步研究工作來改善不孕不育和輔助生殖技術(shù)。此外,對于那些正在可能處于妊娠早期的人們,這項研究也提醒大家在懷孕前和懷孕時要注意營養(yǎng)充分,不要過度節(jié)食,以確保胚胎質(zhì)量和后代健康。
首先,研究人員抑制妊娠早期小鼠體內(nèi)mTOR信號,發(fā)現(xiàn)囊胚形成率降低,形成的囊胚的著床能力,后續(xù)能夠出生的胎兒也體型變小,體重下降。mTOR抑制引起了囊胚質(zhì)量方面的多種缺陷,包括對滋養(yǎng)層細胞分化和細胞命運分化造成問題。
研究人員進一步通過體外實驗,在1-細胞階段添加mTOR信號抑制劑研究其對早期胚胎發(fā)育的影響,發(fā)現(xiàn)胚胎大部分阻滯在8-細胞到桑葚胚階段,然后在8-細胞階段添加mTOR信號抑制劑發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生和從1-細胞開始抑制mTOR信號一樣的囊胚率下降,胚胎細胞命運分化紊亂等相同表型。表明mTOR信號在8-細胞/桑葚胚到囊胚轉(zhuǎn)化階段起到關(guān)鍵作用。
最后,通過單個囊胚的轉(zhuǎn)錄組和甲基化測序,表明 mTOR抑制顯著影響了早期胚胎的轉(zhuǎn)錄和DNA甲基化狀態(tài)。影響的基因涉及的通路主要與糖代謝/細胞骨架構(gòu)建和溶酶體活性相關(guān)。研究人員通過體外免疫熒光檢測抑制mTOR后的囊胚細胞骨架,溶酶體和自噬活性證明這一點。
綜上,該研究揭示了mTOR 信號在哺乳動物植入前胚胎發(fā)育中的關(guān)鍵角色,并提供了源自細胞和分子水平上開展了多個方面的證據(jù)。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所能量代謝與生殖研究中心實習(xí)博士生馬馳原和博士后李秦為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院副研究員雷曉華為獨立通訊作者,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院能量代謝與生殖研究中心研究員張鍵在工作中也給予了支持。本研究得到國家重點研發(fā)項目、國家自然科學(xué)基金面上項目,中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)項目,廣東基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金以及中國載人航天工程空間站第二批實驗項目資助。
(雷曉華課題組長是中國科學(xué)院關(guān)鍵技術(shù)人才獲得者和中國科學(xué)院—美國科學(xué)院空間科學(xué)青年領(lǐng)軍人物,兼任中國空間科學(xué)學(xué)會空間生命專委會委員,載人航天工程空間應(yīng)用系統(tǒng)評審專家等。長期從事空間生命科學(xué)和胚胎發(fā)育生物學(xué)研究,先后參加了實踐八號、實踐十號衛(wèi)星,天舟一號,天舟六號貨運飛船(中國空間站)的生物樣品搭載試驗,均取得成功。在國際上首次實現(xiàn)小鼠植入前胚胎太空全流程發(fā)育。首次觀察到太空微重力條件下ESC生長和分化過程,發(fā)現(xiàn)空間微重力有利于干細胞維持干性和三維生長特性。國際首次開展人多能干細胞體外早期太空造血分化,并實現(xiàn)了人胚胎干細胞在軌分化為造血干/前體細胞。)
圖1. 植入前抑制mTOR信號影響妊娠小鼠早期胚胎發(fā)育
圖2. 8-細胞至囊胚發(fā)育過程中mTOR抑制劑處理改變囊胚轉(zhuǎn)錄譜和溶酶體活性
圖3. 植入前抑制mTOR可破壞胚胎細胞骨架結(jié)構(gòu),造成細胞分裂異常,導(dǎo)致細胞凋亡
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