深圳先進(jìn)院使用基于人工智能的深度學(xué)習(xí)框架對(duì)小鼠抑郁樣行為進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估與預(yù)測(cè)
近日,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院王立平團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Translational Psychiatry雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“Systematic evaluation of a predator stress model of depression in mice using a hierarchical 3D-motion learning framework ”的研究論文[1],利用實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的AI三維精細(xì)動(dòng)物自發(fā)行為分析系統(tǒng)建立長(zhǎng)期天敵壓力及同類(lèi)社交壓力下動(dòng)物自發(fā)行為圖譜,對(duì)不同壓力應(yīng)激源下抑郁模型小鼠的自發(fā)行為進(jìn)行評(píng)估。研究揭示天敵壓力模型可以在兩性誘導(dǎo)經(jīng)典抑郁樣行為及自發(fā)行為的改變,基于動(dòng)物自發(fā)行為可以區(qū)分不同壓力應(yīng)激源,并且建立了預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)利用自發(fā)行為可以較好地預(yù)測(cè)部分抑郁樣行為,對(duì)動(dòng)物抑郁狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估,而抗抑郁藥物氟西汀顯著逆轉(zhuǎn)了抑郁模型小鼠自發(fā)行為特征的變化。這是繼去年年團(tuán)隊(duì)在Neuron發(fā)文揭示天敵壓力下快速眼動(dòng)睡眠參與本能恐懼反應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制研究成果后[2],在本能恐懼行為解析方面的又一重要進(jìn)展。這一研究提示基于AI的精細(xì)自發(fā)行為分析為神經(jīng)精神疾病研究提供了一種客觀的、全面且精細(xì)的評(píng)價(jià)方法,有望應(yīng)用于抑郁障礙等精神疾病的系統(tǒng)評(píng)估、機(jī)制研究和藥物篩選。

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據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)全球約5%的人患有抑郁障礙,且女性多于男性。但在精神疾病藥物開(kāi)發(fā)方面使用動(dòng)物模型進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究大多失敗,原因之一是由于傳統(tǒng)行為學(xué)方法難以全面對(duì)復(fù)雜的精神疾病進(jìn)行評(píng)價(jià),且易受人為主觀評(píng)價(jià)的影響。因此,研究者們也在不斷探尋客觀的,更自然及全面的小動(dòng)物抑郁狀態(tài)的測(cè)量和評(píng)價(jià)方法。目前基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)精細(xì)的,高維的動(dòng)物自發(fā)行為進(jìn)行分析引起研究者們的重視,可能會(huì)為精神疾病的轉(zhuǎn)化研究帶來(lái)新的突破。其中,王立平研究員與蔚鵬飛研究員團(tuán)隊(duì)利用前沿的計(jì)算機(jī)視覺(jué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù),自主研發(fā)了全新的高精度動(dòng)物行為三維重建和自動(dòng)化表型鑒定的新系統(tǒng)Behavior Atlas。此系統(tǒng)創(chuàng)新性地整合了三維行為采集、層次化行為分解以及行為圖譜構(gòu)建技術(shù),并應(yīng)用在自閉癥小鼠疾病模型行為的評(píng)估[3]。
抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展源于心理、生物和社會(huì)環(huán)境等多方面因素互作,表現(xiàn)出多種不同的表型。精確完整的“壓力應(yīng)激源-個(gè)體生理心理改變-抑郁表型”全過(guò)程的解讀和關(guān)聯(lián)會(huì)極大有利于抑郁癥個(gè)性化診療方案的構(gòu)建及抑郁發(fā)生機(jī)制的深入解析。王立平研究員團(tuán)隊(duì)在最新文章中創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn),天敵壓力和同類(lèi)社交壓力作為兩種不同的壓力應(yīng)激源,利用傳統(tǒng)抑郁樣行為檢測(cè)范式能夠確定兩種應(yīng)激均誘發(fā)了動(dòng)物的抑郁樣行為,而進(jìn)一步結(jié)合AI精細(xì)自發(fā)行為分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷這不同壓力應(yīng)激后,小鼠表現(xiàn)出的自發(fā)行為存在共性和異質(zhì)性的改變,根據(jù)鑒定出的異質(zhì)性改變能夠較好地對(duì)壓力應(yīng)激源進(jìn)行溯源(如下圖)。這一發(fā)現(xiàn)證明對(duì)動(dòng)物自發(fā)行為的解析,具有在抑郁障礙的個(gè)性化治療中提供更加完整的病情和病因分析結(jié)果的潛力,有助于制定出更加有效的治療方案提高治療成功率。
在動(dòng)物抑郁模型的評(píng)估中,往往通過(guò)給予動(dòng)物一些特定任務(wù)的范式來(lái)對(duì)抑郁樣行為進(jìn)行評(píng)估,如懸掛小鼠尾巴后通過(guò)人工計(jì)算小鼠放棄掙扎的時(shí)間來(lái)定性定量小鼠的絕望行為,給予小鼠糖水和普通水檢測(cè)小鼠是否更偏愛(ài)糖水來(lái)定性定量小鼠是否存在快感缺乏,這些經(jīng)典的范式極大推動(dòng)了精神疾病機(jī)制研究并應(yīng)用于藥物評(píng)價(jià)。但隨著抑郁癥機(jī)制解析的愈發(fā)深入及高精度先進(jìn)神經(jīng)記錄和調(diào)控技術(shù)的豐富。傳統(tǒng)行為學(xué)逐漸難以適用于復(fù)雜的機(jī)制解析過(guò)程,例如難以匹配近些年發(fā)展的高時(shí)空分辨率的大腦動(dòng)態(tài)變化研究,且指標(biāo)單一,難以匹配全面細(xì)致理解精神疾病發(fā)生發(fā)展的需求,難以適用于精確醫(yī)療中個(gè)性化藥物的研發(fā)需求。
王立平研究員團(tuán)隊(duì)在此研究中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)行為學(xué)檢測(cè)到的抑郁樣行為與多個(gè)自發(fā)行為特征存在相關(guān)性,進(jìn)一步建立線(xiàn)性預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)通過(guò)小鼠的自發(fā)行為可以較好地預(yù)測(cè)小鼠的部分抑郁樣行為,指出自發(fā)行為分析有預(yù)測(cè)抑郁樣行為的潛力,此外自發(fā)行為分析得到的比例、轉(zhuǎn)換、時(shí)序變化等海量信息,還為抑郁樣行為的評(píng)估提供了更加豐富的參考指標(biāo)。
研究也發(fā)現(xiàn),在造模時(shí)給予抗抑郁藥氟西汀能夠較好地逆轉(zhuǎn)天敵壓力造成的雌性和雄性小鼠自發(fā)行為變化。綜上,基于機(jī)器學(xué)習(xí)解讀高度復(fù)雜的、自然狀態(tài)下的動(dòng)物行為,在精神疾病的機(jī)制解析、臨床前動(dòng)物模型評(píng)價(jià)及新藥研發(fā)篩選方面具有廣闊的應(yīng)用前景,期待精細(xì)自發(fā)行為解析未來(lái)在精神疾病機(jī)制研究和轉(zhuǎn)化研究中大放異彩。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院王立平研究員和曾渝婷副研究員為共同通訊作者,副研究員曾渝婷、助理研究員趙炳皓和助理研究員丁慧為論文的共同第一作者。研究感謝深圳市一灣生命科技有限公司黃康博士的寶貴建議。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、深圳市杰出人才計(jì)劃,中國(guó)科學(xué)院,廣東省及深圳市地方項(xiàng)目的支持。
壓力造模后動(dòng)物自發(fā)行為變化
(Tseng et al., Transl Psychiatry, 2023)

精細(xì)自發(fā)行為可用于預(yù)測(cè)抑郁樣行為
(Tseng et al., Transl Psychiatry, 2023)

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