深圳先進院使用基于人工智能的深度學(xué)習(xí)框架對小鼠抑郁樣行為進行系統(tǒng)評估與預(yù)測
近日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院王立平團隊在Nature子刊Translational Psychiatry雜志在線發(fā)表了題為“Systematic evaluation of a predator stress model of depression in mice using a hierarchical 3D-motion learning framework ”的研究論文[1],利用實驗室自主研發(fā)的AI三維精細(xì)動物自發(fā)行為分析系統(tǒng)建立長期天敵壓力及同類社交壓力下動物自發(fā)行為圖譜,對不同壓力應(yīng)激源下抑郁模型小鼠的自發(fā)行為進行評估。研究揭示天敵壓力模型可以在兩性誘導(dǎo)經(jīng)典抑郁樣行為及自發(fā)行為的改變,基于動物自發(fā)行為可以區(qū)分不同壓力應(yīng)激源,并且建立了預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)利用自發(fā)行為可以較好地預(yù)測部分抑郁樣行為,對動物抑郁狀態(tài)進行評估,而抗抑郁藥物氟西汀顯著逆轉(zhuǎn)了抑郁模型小鼠自發(fā)行為特征的變化。這是繼去年年團隊在Neuron發(fā)文揭示天敵壓力下快速眼動睡眠參與本能恐懼反應(yīng)的神經(jīng)機制研究成果后[2],在本能恐懼行為解析方面的又一重要進展。這一研究提示基于AI的精細(xì)自發(fā)行為分析為神經(jīng)精神疾病研究提供了一種客觀的、全面且精細(xì)的評價方法,有望應(yīng)用于抑郁障礙等精神疾病的系統(tǒng)評估、機制研究和藥物篩選。

文章上線截圖
據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計全球約5%的人患有抑郁障礙,且女性多于男性。但在精神疾病藥物開發(fā)方面使用動物模型進行轉(zhuǎn)化研究大多失敗,原因之一是由于傳統(tǒng)行為學(xué)方法難以全面對復(fù)雜的精神疾病進行評價,且易受人為主觀評價的影響。因此,研究者們也在不斷探尋客觀的,更自然及全面的小動物抑郁狀態(tài)的測量和評價方法。目前基于機器學(xué)習(xí)方法對精細(xì)的,高維的動物自發(fā)行為進行分析引起研究者們的重視,可能會為精神疾病的轉(zhuǎn)化研究帶來新的突破。其中,王立平研究員與蔚鵬飛研究員團隊利用前沿的計算機視覺和機器學(xué)習(xí)技術(shù),自主研發(fā)了全新的高精度動物行為三維重建和自動化表型鑒定的新系統(tǒng)Behavior Atlas。此系統(tǒng)創(chuàng)新性地整合了三維行為采集、層次化行為分解以及行為圖譜構(gòu)建技術(shù),并應(yīng)用在自閉癥小鼠疾病模型行為的評估[3]。
抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展源于心理、生物和社會環(huán)境等多方面因素互作,表現(xiàn)出多種不同的表型。精確完整的“壓力應(yīng)激源-個體生理心理改變-抑郁表型”全過程的解讀和關(guān)聯(lián)會極大有利于抑郁癥個性化診療方案的構(gòu)建及抑郁發(fā)生機制的深入解析。王立平研究員團隊在最新文章中創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn),天敵壓力和同類社交壓力作為兩種不同的壓力應(yīng)激源,利用傳統(tǒng)抑郁樣行為檢測范式能夠確定兩種應(yīng)激均誘發(fā)了動物的抑郁樣行為,而進一步結(jié)合AI精細(xì)自發(fā)行為分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷這不同壓力應(yīng)激后,小鼠表現(xiàn)出的自發(fā)行為存在共性和異質(zhì)性的改變,根據(jù)鑒定出的異質(zhì)性改變能夠較好地對壓力應(yīng)激源進行溯源(如下圖)。這一發(fā)現(xiàn)證明對動物自發(fā)行為的解析,具有在抑郁障礙的個性化治療中提供更加完整的病情和病因分析結(jié)果的潛力,有助于制定出更加有效的治療方案提高治療成功率。
在動物抑郁模型的評估中,往往通過給予動物一些特定任務(wù)的范式來對抑郁樣行為進行評估,如懸掛小鼠尾巴后通過人工計算小鼠放棄掙扎的時間來定性定量小鼠的絕望行為,給予小鼠糖水和普通水檢測小鼠是否更偏愛糖水來定性定量小鼠是否存在快感缺乏,這些經(jīng)典的范式極大推動了精神疾病機制研究并應(yīng)用于藥物評價。但隨著抑郁癥機制解析的愈發(fā)深入及高精度先進神經(jīng)記錄和調(diào)控技術(shù)的豐富。傳統(tǒng)行為學(xué)逐漸難以適用于復(fù)雜的機制解析過程,例如難以匹配近些年發(fā)展的高時空分辨率的大腦動態(tài)變化研究,且指標(biāo)單一,難以匹配全面細(xì)致理解精神疾病發(fā)生發(fā)展的需求,難以適用于精確醫(yī)療中個性化藥物的研發(fā)需求。
王立平研究員團隊在此研究中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)行為學(xué)檢測到的抑郁樣行為與多個自發(fā)行為特征存在相關(guān)性,進一步建立線性預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)通過小鼠的自發(fā)行為可以較好地預(yù)測小鼠的部分抑郁樣行為,指出自發(fā)行為分析有預(yù)測抑郁樣行為的潛力,此外自發(fā)行為分析得到的比例、轉(zhuǎn)換、時序變化等海量信息,還為抑郁樣行為的評估提供了更加豐富的參考指標(biāo)。
研究也發(fā)現(xiàn),在造模時給予抗抑郁藥氟西汀能夠較好地逆轉(zhuǎn)天敵壓力造成的雌性和雄性小鼠自發(fā)行為變化。綜上,基于機器學(xué)習(xí)解讀高度復(fù)雜的、自然狀態(tài)下的動物行為,在精神疾病的機制解析、臨床前動物模型評價及新藥研發(fā)篩選方面具有廣闊的應(yīng)用前景,期待精細(xì)自發(fā)行為解析未來在精神疾病機制研究和轉(zhuǎn)化研究中大放異彩。
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院王立平研究員和曾渝婷副研究員為共同通訊作者,副研究員曾渝婷、助理研究員趙炳皓和助理研究員丁慧為論文的共同第一作者。研究感謝深圳市一灣生命科技有限公司黃康博士的寶貴建議。研究得到國家自然科學(xué)基金委、深圳市杰出人才計劃,中國科學(xué)院,廣東省及深圳市地方項目的支持。
壓力造模后動物自發(fā)行為變化
(Tseng et al., Transl Psychiatry, 2023)

精細(xì)自發(fā)行為可用于預(yù)測抑郁樣行為
(Tseng et al., Transl Psychiatry, 2023)

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