Advanced Science | 田志剛團(tuán)隊揭示NK細(xì)胞輔助功能的調(diào)控機制
NK細(xì)胞(天然殺傷細(xì)胞,Natural Killer cells)不僅是抗腫瘤的直接效應(yīng)細(xì)胞,而且對于抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答及基于T細(xì)胞的卡控點免疫療法還發(fā)揮重要的輔助作用。但目前NK細(xì)胞輔助T細(xì)胞的內(nèi)在分子機制并不清楚。
2月19日,Advanced Science 雜志在線發(fā)表了田志剛院士團(tuán)隊的最新研究成果“Checkpoint TIPE2 limits the helper functions of NK cells in supporting antitumor CD8+ T cells”,報道了NK細(xì)胞輔助CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的分子機制,并報道了TIPE2分子是NK細(xì)胞輔助功能的卡控點分子,靶向敲除NK細(xì)胞中TIPE2能同時促進(jìn)NK細(xì)胞及其輔助的CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛教授、孫昊昱教授及中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所畢嘉成副研究員為該文的通訊作者,畢嘉成副研究員同時為該文的第一作者。

文章上線截圖
免疫治療的快速發(fā)展正在改變腫瘤的治療范式,然而,并不是所有的患者都能從免疫治療中受益。在應(yīng)對實體腫瘤等情況下,免疫治療仍面臨有效性和安全性不足等問題。另一方面,在合成生物學(xué)理念與技術(shù)的影響與驅(qū)動下,當(dāng)前的免疫治療研究正往以工程化操控為主要特征的“合成免疫學(xué)”新階段發(fā)展,旨在通過設(shè)計與構(gòu)建新型合成免疫分子、合成免疫細(xì)胞等,對免疫應(yīng)答進(jìn)行理性操控,從而實現(xiàn)腫瘤等重大疾病的免疫治療。 “卡控點分子/ Immune Checkpoints”(對免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用的分子)作為合成免疫分子/細(xì)胞設(shè)計的重要元件,對其進(jìn)行深入研究不僅能揭示免疫應(yīng)答的調(diào)控規(guī)律,而且能提供工程化設(shè)計合成免疫分子/細(xì)胞的理論依據(jù)。因而,“卡控點分子”研究是當(dāng)前“合成免疫學(xué)”研究的關(guān)鍵切入點?!?nbsp;
NK細(xì)胞是一種固有免疫細(xì)胞,通過殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡或分泌細(xì)胞因子來發(fā)揮對腫瘤的免疫監(jiān)視功能。大量研究早已顯示NK細(xì)胞不僅在控制血液系統(tǒng)腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用,而且NK細(xì)胞在實體腫瘤中的浸潤水平也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。NK細(xì)胞在當(dāng)前的腫瘤免疫治療研究中具有重要的地位,因為NK細(xì)胞不僅能識別并殺傷HLA低表達(dá)等逃逸T細(xì)胞應(yīng)答的腫瘤細(xì)胞類型,而且NK細(xì)胞對基于T細(xì)胞的免疫治療(如靶向PD-1/PD-L1的“卡控點療法”)也具有促進(jìn)作用,此外NK細(xì)胞還天然具有作為“通用型”合成免疫細(xì)胞療法底盤細(xì)胞的優(yōu)勢。盡管如此,NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中會受到一系列免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞、分子等的負(fù)向調(diào)控,進(jìn)入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)(圖1)[1, 2];為了充分發(fā)揮基于NK細(xì)胞的免疫治療策略的優(yōu)勢,科研團(tuán)隊需要深入揭示腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)機制。
課題組前期已發(fā)現(xiàn)TIGIT(Hepatology 2014a,2014b; Nat Immunol 2018)、A3AR(Cell Mol Immunol 2021)和TIPE2(Science Advances 2021; J ImmunoTher Cancer 2023)等卡控點分子在疾病狀態(tài)如腫瘤、組織損傷與再生等過程中對NK細(xì)胞的功能具有負(fù)調(diào)控作用[3-8]。其中胞內(nèi)卡控點分子TIPE2分子在穩(wěn)態(tài)NK細(xì)胞中的表達(dá)水平與NK細(xì)胞的功能成熟相關(guān),且在腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞中的表達(dá)水平與NK細(xì)胞的功能耗竭狀態(tài)相關(guān),且高表達(dá)TIPE2的NK細(xì)胞亞群與腫瘤患者較差的預(yù)后顯著相關(guān)。
研究人員利用常用于研究T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答的小鼠結(jié)腸癌MC38腫瘤模型及黑素瘤B16腫瘤模型,發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞缺失Tipe2后小鼠體內(nèi)腫瘤生長顯著受到抑制,且該現(xiàn)象同時依賴于NK細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞的存在(圖2)。NK細(xì)胞缺失Tipe2后腫瘤引流淋巴結(jié)及腫瘤局部CD8+T細(xì)胞的功能顯著增強,且缺失Tipe2的NK細(xì)胞轉(zhuǎn)輸?shù)?/font>MC38荷瘤的小鼠后腫瘤生長顯著低于對照組;而若提前清除CD8+ T細(xì)胞則無法觀察到該效應(yīng)。因而,結(jié)果提示NK細(xì)胞中的TIPE2分子間接抑制著CD8+T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。
在作用機制方面,由于科研人員觀察到腫瘤浸潤NK細(xì)胞中效應(yīng)分子IFN-g及perforin表達(dá)較高的群體Tipe2表達(dá)較低,且Tipe2缺失的腫瘤浸潤NK細(xì)胞具有更強的殺傷活性(圖2),科研團(tuán)隊考慮TIPE2是否通過抑制IFN-g及perforin等效應(yīng)分子的上游分子,間接抑制NK細(xì)胞的效應(yīng)功能,從而影響CD8+T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Tipe2缺失后腫瘤浸潤NK細(xì)胞表達(dá)更高水平的轉(zhuǎn)錄因子T-bet及Eomes。轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes促進(jìn)NK細(xì)胞一系列效應(yīng)分子的轉(zhuǎn)錄,對NK細(xì)胞的效應(yīng)功能起關(guān)鍵作用。另一方面,科研團(tuán)隊檢測到Tipe2缺失后腫瘤浸潤NK細(xì)胞也表達(dá)更高水平的perforin,且該現(xiàn)象依賴T-bet或Eomes的存在,印證了T-bet/Eomes與NK細(xì)胞效應(yīng)功能之間的緊密聯(lián)系。重要的是,團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞中Tipe2缺失對腫瘤生長的抑制效應(yīng)依賴于NK細(xì)胞中表達(dá)T-bet、Eomes及perforin,這三者之中任意其一若同時缺失的話,腫瘤將恢復(fù)加速生長。另一方面,NK細(xì)胞Tipe2缺失能夠進(jìn)一步促進(jìn)抗PD-L1治療的抗腫瘤效應(yīng),提示二者的作用機制之間存在協(xié)同效應(yīng)(圖3)??蒲袌F(tuán)隊的研究表明NK細(xì)胞TIPE2通過抑制轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes及其下游的效應(yīng)分子的表達(dá),間接限制了抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞的功能,提示TIPE2是NK細(xì)胞輔助功能的卡控點分子。
該工作獲得了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點實驗室、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項目的支持。

圖1. NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中進(jìn)入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)

圖2. NK細(xì)胞敲除Tipe2后促進(jìn)抗腫瘤CD8+T細(xì)胞應(yīng)答

圖3. NK細(xì)胞敲除Tipe2促進(jìn)抗腫瘤CD8+T細(xì)胞應(yīng)答的機制
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