Chemical Science丨可見光催化不對稱Minisci反應(yīng)最新進展
近日,中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院王守國團隊通過巧妙的反應(yīng)設(shè)計,從易得的 β-咔啉出發(fā),應(yīng)用手性 Br?nsted 酸與可見光協(xié)同催化體系,實現(xiàn)了 β-咔啉 C1 位的不對稱 Minisci 反應(yīng),直接高對映選擇性地構(gòu)建了一系列 C1 位氨基烷基取代 β-咔啉骨架化合物。并且,通過后續(xù)簡單的轉(zhuǎn)化,實現(xiàn)了一系列具有重要生物活性的 β-咔啉類海洋生物堿的高效全合成。該項工作以“Photocatalytic Enantioselective Minisci Reaction of β-Carbolines and the Application to Natural Product Synthesis”為題發(fā)表在英國皇家化學(xué)會期刊 Chemical Science 上。
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自由基反應(yīng)具有獨特的反應(yīng)性、廣泛的底物適用范圍以及溫和的反應(yīng)條件等優(yōu)勢,被廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、藥物研發(fā)等領(lǐng)域,尤其是可見光催化領(lǐng)域的快速發(fā)展,進一步拓寬了自由基化學(xué)的研究空間??梢姽獯呋c自由基化學(xué)的有效結(jié)合,為具有重要應(yīng)用價值復(fù)雜化合物的合成提供了新的手段。
其中,可見光/手性磷酸協(xié)同催化的不對稱 Minisci 反應(yīng)在手性缺電子氮雜芳烴骨架化合物的構(gòu)建中發(fā)揮了重要作用。國內(nèi)外學(xué)者在該領(lǐng)域做出了杰出的工作,但現(xiàn)有的底物主要局限于吡啶、嘧啶、喹啉和異喹啉等缺電子氮雜芳烴,對于相對較富電子的底物,如 β-咔啉卻鮮有報道。
β-咔啉以及四氫 β-咔啉骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于活性天然產(chǎn)物和藥物活性分子中,展現(xiàn)出了良好的新藥開發(fā)潛能。從 1841 年分離出第一個 β-咔啉生物堿以來,各種結(jié)構(gòu)以及生物活性多樣的 β-咔啉生物堿被陸續(xù)分離,關(guān)于該類骨架化合物的合成及其成藥性研究也是當(dāng)下研究熱點。特別是近年來研究發(fā)現(xiàn),許多 β-咔啉類生物堿具有顯著的抗腫瘤、抗阿爾茨海默、抗感染以及抗瘧原蟲等活性。例如,C1 位連有手性氨基烷基的β-咔啉、四氫 β-咔啉骨架海洋生物堿 eudistomin 家族展現(xiàn)出了良好的抗病毒和抗腫瘤活性。
因此,發(fā)展更加簡便、高效的合成方法來構(gòu)建該類骨架化合物及其衍生物,對該類化合物的進一步研究具有重要意義。
在該項工作中,活性羧酸酯自由基前體在光氧化還原催化劑作用下,產(chǎn)生 α-氨基烷基自由基中間體,并在手性磷酸的精準(zhǔn)調(diào)控下,有序地與 β-咔啉 C1 位反應(yīng),從而實現(xiàn)該自由基反應(yīng)的優(yōu)良化學(xué)、區(qū)域、立體選擇性控制。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、收率高、立體選擇性好以及底物適用范圍廣等優(yōu)點。并且,在此基礎(chǔ)上,通過后續(xù)官能團轉(zhuǎn)化,實現(xiàn)了一系列具有重要生物活性的 β-咔啉類海洋生物堿的高效全合成。
Fig 1. Total synthesis of β-carboline marine alkaloids. (A) Total synthesis of eudistomin X. (B) Total synthesis of (+)-eudistomidin B and (+)-eudistomidin I.
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