The Innovation|深圳先進(jìn)院王虹、戴輯團(tuán)隊揭示靈長類體溫調(diào)節(jié)及體溫保護(hù)機(jī)制
近日,中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所(以下簡稱“深圳先進(jìn)院腦所”)/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院(以下簡稱“深港腦院”)王虹和戴輯團(tuán)隊,在The Innovation雜志在線發(fā)表了題為“Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense”的文章,首次在非人靈長類上實現(xiàn)了基于中樞神經(jīng)調(diào)控的穩(wěn)定體溫調(diào)節(jié),揭示了下丘腦視前區(qū)在靈長類動物體溫調(diào)節(jié)中的作用,繪制了體溫降低過程中全腦特異激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),以及靈長類對抗失溫的體溫保護(hù)機(jī)制,從而為潛在的臨床轉(zhuǎn)化和空間應(yīng)用提供理論和實驗支撐。

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2021年Science雜志公布了新版的全球125個重要科學(xué)問題。其中一個就是:人類可以冬眠嗎?之所以期盼冬眠,原因多種多樣。有的希望在冬眠中飛往外太空,有的希望在冬眠中得到生命的延續(xù)。但是在現(xiàn)實世界,我們距離人工冬眠究竟還有多遠(yuǎn)呢?中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院最新的研究成果和你一起解讀。
從科幻到科研:體溫調(diào)控有望點亮人工冬眠
冬眠(Hibernation)是一些物種為了適應(yīng)極端生存環(huán)境,趨同演化出的一種周期性的生理現(xiàn)象。冬眠(連續(xù)多日的休眠)與日間休眠(Torpor)的動物,通過抑制代謝率,達(dá)到全身水平的低體溫、低能量消耗,同時這個過程也伴隨著基因表達(dá)、解剖結(jié)構(gòu)、生理參數(shù)的劇烈變化。在休眠過程中,雖然動物停止進(jìn)食、飲水等維系生存的必要行為,但是在從休眠中蘇醒后,動物繼續(xù)生存,其肌肉卻不發(fā)生萎縮。有研究表明,休眠的動物對衰老和輻射有著一定的抵抗作用,似乎休眠“百利而無一害”。
但是動物界中,能自然休眠的動物并不多,其中只包含一種靈長類動物,即狐猴(Lemur)。其他包括人類在內(nèi)的靈長類動物都不能自然休眠。通過不斷研究,科學(xué)家希望破解自然休眠動物的奧秘,建立誘發(fā)休眠的技術(shù),并在人體中也實現(xiàn)休眠。但是迄今為止,還沒有一種“神藥”,能在靈長類動物中誘導(dǎo)休眠的現(xiàn)象。
隨著神經(jīng)科學(xué)研究的進(jìn)步,下丘腦視前區(qū)(POA)逐漸成為研究熱點。在轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi),特異性激活該腦區(qū)神經(jīng)元,可以促使動物在1-2個小時內(nèi)降低體溫至28℃,并且維持十余個小時低溫狀態(tài)。同時,該調(diào)控還促進(jìn)小鼠增加散熱,降低心率和活動量。這個現(xiàn)象與小鼠的天然休眠有類似之處。如果特異激活相同腦區(qū),是否可以在非人靈長類動物中實現(xiàn)定時降低體溫甚至休眠呢?
深圳先進(jìn)院腦所王虹和戴輯團(tuán)隊,利用化學(xué)遺傳學(xué)工具,以非人靈長類動物為模型,展開神經(jīng)調(diào)控體溫研究。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),升高POA腦區(qū)一類進(jìn)化保守的興奮性神經(jīng)元的活性,可以促進(jìn)動物降低體溫(如圖2)。
但是與小鼠存在顯著差異的是,非人靈長類動物對體溫的變化非常敏感。當(dāng)體溫降低約0.5℃的時候,動物已經(jīng)通過加速心率、肌肉顫栗、收縮外周血管等自主神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)熱,拮抗體溫的降低。同時動物大幅增加運動量,通過運動產(chǎn)熱,抵御體溫的降低(圖3)。由此可見,非人靈長類動物有著更強(qiáng)的御寒能力,其體溫調(diào)節(jié)機(jī)制較小鼠更加精密復(fù)雜。僅僅是通過神經(jīng)刺激單一核團(tuán)很難達(dá)到大幅降低體溫的目的。
為了進(jìn)一步了解POA調(diào)控體溫的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制,作者還通過功能核磁共振成像的方法評估了POA激活前后全腦水平的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化,發(fā)現(xiàn)化學(xué)遺傳學(xué)刺激方法不僅激活了POA局部網(wǎng)絡(luò),也特異地激活了與溫度、心率以及內(nèi)感相關(guān)的多個核團(tuán)(如島葉皮層IC等,圖4),從而繪制了體溫降低過程中,全腦特異激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
該研究利用化學(xué)遺傳學(xué)手段,通過操控下丘腦興奮性神經(jīng)元,首次實現(xiàn)了靈長類動物的可靠體溫調(diào)節(jié)。該研究還探索了靈長類體溫調(diào)節(jié)中樞的功能以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接,為潛在的臨床轉(zhuǎn)化和空間應(yīng)用提供理論和實驗支撐。
展望
通過降低體溫來降低神經(jīng)元對能量的需求,被證實在中風(fēng)等腦疾病的小鼠模型中,具有神經(jīng)保護(hù)作用。但是小鼠作為自然休眠的物種,對低溫耐受能力很高。休眠中的小鼠體溫可以降低至18℃,心率可以降低到日常的30%。如何將基于小鼠的豐富研究成果,推廣到體型為其千倍的人類上,還有著漫長的距離。通過非人靈長類動物模型,可以良好的填補(bǔ)這個空白。本研究利用與小鼠相同的神經(jīng)調(diào)控手段,靶向相同腦區(qū)的同一類型神經(jīng)元,成功地調(diào)控了非人靈長類動物的體溫,為通過降溫來保護(hù)神經(jīng),提供了有益的探索。
盡管這類調(diào)節(jié)體溫的神經(jīng)元的功能在進(jìn)化中相對保守,但與小鼠“放棄抵抗”的現(xiàn)象截然不同,非人靈長類動物展示了驚人的御寒能力。這不禁讓人聯(lián)想到20年前硫化氫誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入“假死”狀態(tài)的報道。當(dāng)Mark Roth團(tuán)隊報道硫化氫可以誘導(dǎo)小鼠體溫降低至10℃,進(jìn)入“假死”狀態(tài)后,其本人開設(shè)公司,計劃利用硫化氫作為誘導(dǎo)人工冬眠的“神藥”,助力NASA送宇航員進(jìn)入火星。但是后續(xù)實驗紛紛證明,在大型動物中,硫化氫無法誘導(dǎo)低體溫現(xiàn)象。硫化氫的故事成為科學(xué)研究史中一個典型“炒作”案例。由于小鼠與人親緣關(guān)系較遠(yuǎn),加之體型差異巨大,小鼠的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制很可能與人類不盡相同。通過跨物種的功能研究來解析不同物種之間調(diào)控體溫的神經(jīng)環(huán)路水平的差異,方能更好地幫助人類了解自己,造福未來。
該研究得到國家自然科學(xué)基金委、廣東省自然科學(xué)基金、中科院青促會、中科院先導(dǎo)、深圳市科創(chuàng)委、深圳市發(fā)改委等項目的資助,并受深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院支持。

圖2:激活獼猴POA神經(jīng)元降低了體核溫度

圖3:靈長類為對抗失溫而啟動一系列體溫保護(hù)行為

圖4:體溫降低過程中全腦功能連接變化
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